BABELFAMILY ENTREVISTA A RON BARTEK SOBRE LOS ÚLTIMOS AVANCES EN LA INVESTIGACIÓN DE LA ATAXIA DE FRIEDREICH. (Italia, 2 de Octubre, 2010.

Traducciones de Claudia Guiraldes, Pilar Ibarburu, y María Cecilia Rey.
Presentación de Salvador Hernández , y Miguel-A. Cibrián.

Esta es la primera entrevista con Ron Bartek, Presidente de FARA, Friedreich’s Ataxia Research Alliance, la organización más importante en financiar las investigaciones para la la Ataxia de Friedreich. Ya que nos encontramos con él en Cervia, durante el encuentro de Euro Ataxia, y lamentablemente ayer llegamos tarde, queremos darles a nuestros subscriptores, lectores, y miembros,un pequeño resumen sobre la presentación que dió ayer por la tarde Ron Bartek.

- Por favor, ¿podría concedernos una pequeña entrevista de 8 a 9 minutos aproximadamente, sobre la presentación de ayer, ddesarrollando los puntos más importantes y los que pudieran ser alentadores con respecto a la investigación de la Ataxia de Friedreich.

- Desde luego. Muchas gracias por haberme invitado. Es un placer colaborar entre FARA y BabelFAmily, como lo hacemos siempre. De hecho, será una buena introducción de por qué estoy aquí. Éste es un momento muy importante para los investigadores de la Ataxia de Friedreich.
Lamentablemente ha sido un año difícil para todas las organizaciones, por varias razones: una es que este año hemos tenido un fallo en la primera Fase 3 del ensayo clínico de Idebenona en la Ataxia de Friedreich. Falló la valoración final. Estábamos muy ilusionados que éste pudiera ser nuestro primer tratamiento aprobado; todavía no se ha logrado.
Además, hemos visto desánimo, porque ha sido un año económicamente difícil en todo el mundo. Por ello, todas nuestras organizaciones se han visto algo desafiadas a aumentar los fondos que todos necesitamos para hacer nuestro trabajo. Pero, pese a ese contratiempo, sabemos que no puede prevalecer el desánimo, porque no sólo debemos lograr tratar de curar la Ataxia de Friedreich, sino que lo haremos. Lo lograremos, porque lo haremos juntos. Ni nuestras organizaciones, ni nuestros gobiernos podrían lograr tratar o curar la Ataxia de Friedreich por sí solos. Debemos hacerlo todos juntos como BabelFAmily y FARA lo han hecho desde el comienzo. Necesitamos continuar apoyando las investigaciones, y lo haremos.
La tercera razón por la cual debemos lograrlo, es que el desánimo no debe prevalecer. Es esta maravilla de estar juntos ayudando a financiarnos la que nos hará llegar a la meta.
Ahora puedo abordar los aspectos más esperanzadores de esa investigación.

- Tal vez debieramos cortar, e ir al computador.

- Sí. ¿Por qué no? Para enumerar brevemente las cosas que hemos sido capaces de realizar juntos:

Primero, sabemos que hemos sido capaces de crecer en el área, en el área científica y en la de apoyo alrededor del mundo.
Si regresamos a cuando FARA fue creada por primera vez, en 1998, realizamos nuestro primer congreso internacional, en la primavera de 1999. Recorrimos el mundo en busca de científicos interesados en reunirse con nosotros durante 3 días. Encontramos 65 científicos para sumarlos a los 15 del NIH de Maryland. Realizamos un congreso de 3 días entre FDA y NIH, con 80 científicos. Ni una sola compañía farmacéutica se interesó, y sólo había otra organización de apoyo.
Lo hicimos de nuevo en 2003 y en 2006.
En 2006, rechazamos 30 científicos que querían participar, para que fuera un número controlable de 150. Hubo 6 compañías farmacéuticas, que no sólo participaron, sino que también ayudaron a financiar el congreso. Otras 6 organizaciones de apoyo ya cofinanciaban las donaciones con nosotros.
¡Un crecimiento en el área maravilloso!.

El próximo año haremos el cuarto congreso científico internacional. En noviembre. En Estrasburgo, Francia, en mayo de 2011. Probablemente asistirán 230 participantes. Se realizará con esa cantidad, sólo por el tamaño de la sala. Podría ser mucho más numeroso. El área ha crecido en entusiasmo, entendimiento científico, interés científico, en compañías farmacéuticas que continúan acercándose, porque quieren participar, y en las numerosas organizaciones de apoyo que cooperan con el tratamiento y cura de la la Ataxia de Friedreich.

Si observan los recursos para donaciones que hemos sido capaces de conseguir en todo el mundo, FARA ha sido capaz de destinar, en sus 12 años, alrededor de 15 millones de dólares para la investigación de la Ataxia de Friedreich.
Gracias a la magnífica relación que tenemos con las organizaciones como BabelFAmiliy y otras organizaciones de apoyo, pudimos introducirnos en los distintos gobiernos. Fuimos capaces de reunir casi la misma cantidad.
Es verdaderamente el doble de 15 millones. Son 20 a 30 millones, aproximadamente, los que han sido destinados para la investigación de la Ataxia de Friedreich en los últimos 12 años, gracias a las asociaciones que todas nuestras organizaciones han sido capaces de formar en el mundo.

- Más los 5 millones de la Comunidad Europea.

- ¡Exacto! ¡Eso es, sin contar los 6 millones de euros, que son casi 10 millones de dólares! Si se suma eso, se obtiene algo extraordinario. Y ese dinero casi no se ha utilizado aún. Es una subvención totalmente nueva que nos entusiasma.
Las colaboraciones con los científicos europeos son el motivo para hacer el encuentro en Estrasburgo el próximo año. Ellos siempre han sido la delegación más grande.

- ¿Puedo hacerle una pregunta?: ¿FARA va a colaborar con EFACTS? Sé que entre EFACTS estará Repligen. ¿Conoce la compañía? Participará en este proyecto europeo tan importante. ¿Cuál es el papel de FARA en EFACTS?.

- FARA siempre ha colaborado con los investigadores que ahora están involucrados con EFACTS. Y hasta hemos colaborado con los ensayos clínicos, que EFACTS ha dirigido y dirigirá. Por ejemplo, en el encuentro internacional de Estrasburgo, tendremos reuniones el jueves, viernes, y sábado con toda la comunidad, pero EFACTS lo hará el domingo. Todos los participantes estarán en nuestro congreso, y tendrán su propio encuentro al día siguiente. Éste es el tipo de colaboración que todos estamos teniendo. En los ensayos que se han efectuado con EFACTS, los resultados son compartidos con sus científicos y con nuestra red de colaboradores clínicos.
Tenemos una red similar en EE.UU. Canadá y Australia, y cuando un medicamento va a ser analizado en EE.UU., nos ponemos en contacto con la gente de EFACTS, y comparamos impresiones acerca del diseño del ensayo, de cualquiera de sus resultados.
Muchas veces han hecho investigaciones básicas sobre estos medicamentos, y en animales. Por ejemplo, el inhibidor de Histona Deacetilasa, que esperamos poner a prueba en pocas semanas más. Este inhibidor Histona Deacetilasa fue descubierto por Joel Gottesfeld en "The Scripps Research Institute" de California. Luego, se otorgó la licencia a Repligen.
Repligen y Joel Gottesfeld hicieron analizar inhibidores Histona Deacetilasa como fueron diseñados, en modelos de animales, los modelos de ratón de Mark Pook en en el Reino Unido, y Massimo Pandolfo en Bruselas, y los resultados indicaron qué Histona Deacetilasa analizar en nuestras red clínica en EE.UU. Hay una rotunda colaboración entre los científicos de EFACTS y los de EE.UU., y de Australia y Canadá, desde el principio. De la ciencia básica, pasamos a la traslacional, a través de los ensayos.

- Esto también garantizará que el trabajo no se hará por duplicado.

- ¡Exactamente! No habrá redundancia... y de dinero gastado inútilmente, además. Esto es muy importante. Tampoco hay pérdida de tiempo.
Al mismo tiempo que nuestros científicos colaboran, nuestras organizaciones de apoyo también: BabelFAmily, FARA, Asociacion de la Distrofia Muscular, FARA Australasia, Euro Ataxia, Ataxia Reino Unido, todas las europeas, GoFAR, la organización italiana, AISA, organizadora de este encuentro. Estamos todos juntos en esto. Es un cambio desde la experiencia de la Ataxia de Friedreich.

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Segunda parte.

Ahora les contaré porqué estamos tan animados, porqué hay tanto optimismo en toda la comunidad de la Ataxia de Friedreich. Quisiera enseñarles, comparando con esta diapositiva, qué pasaba en 2004, qué conocía FARA, y qué recibía de apoyo.
Había un solo ensayo clínico. El que continúa como Idebenona. En ese momento, había sólo 3 enfoques para tratamiento posibles en curso. Esa era toda nuestra cartera, en 2004.
Observen en 2010. Esto es una evolución extraordinaria para cualquier enfermedad, hasta para enfermedades corrientes, como el cáncer, y la enfermedad de Parkinson. Todos quisieran tener tal contraste. Sólo en 6 años, hemos pasado de 1 a 7 ensayos clínicos, de 3 posibles enfoques para tratamiento a 8, y siguen surgiendo.
Echemos un rápido vistazo a alguno de estos enfoques. Primero, sabemos que nuestro primer ensayo clínico en Fase III, que es la fase previa necesaria para aprobar un tratamiento, falló este año. Aunque no por mucho. Fue Idebenona. No alcanzó la valoración final, no fue aprobado como tratamiento para la Ataxia de Friedreich, aunque muchos de nuestros pacientes de todo el mundo toman Idebenona. Se considera beneficiosa. Además aprendimos mucho de este ensayo. Entendimos que necesitamos un diseño de ensayo superior, y mejores escalas para medir los resultados.

Esto abrió la puerta a otras moléculas similares a Idebenona, que serían mejores. Por ejemplo, A0001, un fármaco en Fase II del ensayo clínico en el Hospital de Niños de Filadelfia. Tiene muy buen reclutamiento. No tendremos ninguna dificultad en lograr el número de pacientes necesario. El último paciente debe recibir la medicación a final de este año, entonces la Fase II estará terminada. Hay pacientes muy entusiasmados en participar en lo que se conoce como estudio de seguimiento, complementario, o estudio abierto. Todos aquellos en Fase II que quieran continuar con el medicamento, podrán hacerlo por 6 meses. Recogeremos datos muy valiosos. Estamos muy ilusionados con A0001. Deferiprona: es ampliamente conocida, porque ha completado la Fase II del ensayo clínico, en Europa, Canadá y Australia, y esperamos empezar la Fase III en las 3 regiones mencionadas, así como en EE.UU. ApoPharma, la compañía farmacéutica canadiense responsable de Deferiprona, ha hecho una solicitud a la FDA para un ensayo en Fase III, que incluirá pacientes de EE.UU.

Probamos Chantix, el medicamento para dejar de fumar. Detuvimos el ensayo para la Ataxia de Friedreich, porque los beneficios no superaron el riesgo. Sin embargo, aprendimos mucho de ese ensayo. Aprendimos un nuevo camino neurológico, el cual estamos explorando ahora.

La Pioglitazona es un medicamento ya usado en diabéticos. Se encuentra en Fase II/III en Francia. Tenemos grandes esperanzas que pueda ayudarnos a lograr una mejor función mitocondrial, más frataxina.

Seguimos interesados en EPO, eritropoyetina. Y también en las nuevas formas de CEPO.

- ¿Qué es CEPO?.

- Nos referimos como las EPO miméticas. De alguna manera imitan a EPO y sus funciones. Ahora CEPO, eritropoyetina carbamilada, se encuentra en análisis en Europa: aquí en Italia, Alemania... ¿Reino Unido? ¡Y Austria! Es el tercer país. La compañía es Lundbeck, es una compañía danesa con filial en EE.UU. Trabajamos muy estrechamente con ellos en EE.UU. Nos reuniremos en este mes.
La ventaja de CEPO y las otras miméticas de EPO, que prometen, como EPO, podrían aumentar los niveles de frataxina que nuestros pacientes requieren. A diferencia de EPO, podrían regularla, sin aumentar el número de glóbulos rojos. Entonces, el problema del efecto secundario de EPO, en estudio en Austria, fue que la mayoría de los pacientes debieron someterse a una flebotomía. Porque, mientras los niveles de frataxina aumentan, los glóbulos rojos también, y tienen que liberar los glóbulos mediante sangrado, o flebotomía.
Las miméticas de EPO, como CEPO, no parecen tener ese efecto secundario, así que estamos muy ilusionados con que tal medicamento será capaz de aumentar los niveles de frataxina sin aumentar los glóbulos rojos.

- ¿Esta nueva forma de EPO ha sido bien tolerada por los pacientes?.

- ¡Hasta ahora, muy bien! Por ejemplo, el ensayo está en marcha aquí en Italia, pero no tenemos datos aún. Pero no será a ciegas, por esta razón no compararemos datos por un tiempo. Los científicos me informaron que podrán reclutar pacientes sin problema. Están buscando sólo a 35 pacientes en total, hasta ahora, no hay inconvenientes.

- ¿Y el ensayo de CEPO continúa sólo en Italia?.

- No. En Italia, Alemania, y Austria. En los 3. El mismo ensayo clínico. ¡Qué interesante!

El último ensayo que conozco, aunque poco, que está en marcha es EGb 761, cuyo nombre genérico es Ginko biloba. No es una planta poco común, disponible, y ha sido probada en otras enfermedades. Lo único que sé es que IPSEN, la compañía farmacéutica de Francia, ha realizado este ensayo.

Si observamos los candidatos de Ataxia de Friedreich más recientes, son verdaderamente alentadores y prometedores. Empecemos con el inhibidor Histona deacetilasa, del cual la mayoría de la comunidad ya ha oído hablar. Descubierto por el Dr. Joel Gottesfeld en el Instituto de Investigaciones Scripps, de California.
La licencia fue otorgada a RepliGen, compañía farmacéutica de Massachusetts.
Hemos informado bastante sobre experimentos con modelos de ratón, donde el inhibidor Histona deacetilasa ha podido sobre-regular la expresión de frataxina 3, 5, 15 veces en algunos tejidos. Es muy alentador, especialmente cuando recordamos que nuestros pacientes tienen alrededor de 15 por ciento del nivel de frataxina, 15 por ciento del total. No necesitamos llevar ese 15 por ciento al 100 por cien para mejorar su salud.
, Si miramos a los hermanos y padres portadores de los afectados, son completamente sanos, esos portadores tienen sólo el 40 al 60 por ciento de frataxina. Entonces, si podemos llevar a nuestros pacientes del 15 al 30, o 40 por ciento, la hipótesis es que estarán totalmente curados. ¡Sería suficiente!.

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Tercera parte:

Éste es un maravilloso ejemplo de cuán colaboradores hemos sido todos. La financiación para el programa del inhibidor Histona Deacetilasa ha venido de FARA, GoFAR, aquí en Italia, la Asociación de Distrofia Muscular, y el NIH, en EE.UU.
Si observan el trabajo con los ratones del inhibidor Histona Deacetilasa, ha sido respaldado por Ataxia Reino Unido Y otras organizaciones. Es un gran esfuerzo de colaboración en todo el mundo.

El segundo medicamento, que quisiera mencionarles, que entra en nuestra lista de proyectos, es EPI-743, de la Edison Pharmaceutical. La misma compañía que nos dio el A0001. Es un nuevo fármaco muy prometedor, y en la misma categoría de moléculas de los otros agentes mitocondriales, como la coenzima Q10, Idebenona, y A0001. Ya ha sido aprobado como tratamiento de emergencia en pacientes muy enfermos, en otras indicaciones relacionadas con la Ataxia de Friedreich, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber(LHON), o la mutación SURF-1, o síndrome de Leigh.

- ¿Ya ha sido probada en humanos?.

- No está siendo probada. Está siendo ya suministrada. Está siendo utilizada como tratamiento de emergencia. Por ejemplo, hay 2 niños con síndrome de Leigh, y la FDA ha comunicado que estaban siendo dados de alta en el centro de cuidados paliativos y, antes, les habían dado 30 días de vida.
La primera niña a la que se le suministró 743, estaba en esa categoría. En vez de 30 días, vivió 9 meses. No sólo vivió más, sino con una calidad de vida considerablemente mejor. Al principio, era como una muñeca de trapo, y su madre la tenía que sostener para mantenerla sentada frente a la cámara. Unos meses más tarde, habiéndole suministrado 743, se estaba sujetando de los dedos de la madre mientras trataba de caminar por el pasillo. Esto es una notable y extraordinaria mejoría de esta niña cuya sonrisa se ganaba el corazón. Alzó la vista hacia la cámara tratando de caminar, estaba radiante.
Lamentablemente, no sobrevivió el año. Aunque su familia estaba muy agradecida por tal mejora en su calidad de vida durante ese año. Se presupone que si le hubieran suministrado el medicamento antes, de acuerdo a su experiencia, antes de todo el daño causado, esto podría haber sido un tratamiento más curativo.
Ese medicamento se ha usado en varios pacientes con esa enfermedad, síndrome de Leigh. También ha sido usado en un grupo de pacientes con LHON, donde se pierde la visión rápidamente, pasan de visión completa, a ceguera, en muy poco tiempo. En los casos donde 743 fue suministrado, hubo un par en que el paciente recobró la visión lo suficiente como para volver a trabajar.
Ahora se está haciendo con un paciente con Ataxia de Friedreich muy grave, y los resultados preliminares son alentadores. Hay cierto beneficio después de unas semanas de recibir el medicamento, ver colores, capacidad en la visión, mucha más energía, dormir durante la noche sin dificultad, mejora en el habla. ¡Esto es extraordinario! Estamos muy entusiasmados con esto.

- ¿Usted dijo que ella estaba ciega antes de recibir el medicamento?. - Estaba literalmente ciega antes de tomarlo. No podía ver nada. Ahora puede diferenciar los colores. No es un análisis científico. Los datos no están aún, pero según informan los padres, amigos y neurólogos, ahora hay cierto reconocimiento de colores, y su habla es reconocida por su logopeda, quien ni siquiera sabía que estaba recibiendo la medicación, y preguntó: ¿Qué sucede con esta niña que su habla ha mejorado enormemente y puede mantener una conversación?.

- ¿Esta medicación será probada en más pacientes?.

- La FDA ha aprobado este ensayo para la Ataxia de Friedreich, la LHON, y la atrofia óptica dominante. Esperamos juntos completar la Fase II del ensayo clínico este año.

- ¿Este ensayo clínico se realizará sólo en EE.UU. o en Europa también?.

- En un principio, probablemente, se hará sólo en EE.UU., y sólo la Fase II, será bastante corta, casi un ensayo de prueba de principios, de prueba de concepto. Si muestra garantías en la Fase II en EE.UU., estoy seguro de que se difundiría notablemente.

- Porque este medicamento ya se encuentraen el mercado. ¿Está o no?.

- No, no está disponible.

- ¿No es de venta libre?.

- No, no está disponible en ninguna parte. Es un medicamento experimental.

- ¿Ni siquiera para otras enfermedades?.

- No, es experimental para todas las enfermedades. Es un descubrimiento de Edison Pharmaceuticals. En este momento, está disponible solamente en Edison Pharmaceuticals, y es total y absolutamente un fármaco experimental. La FDA sólo lo ha aprobado para tratamientos de emergencia en esas 3 enfermedades. Es la última opción. Sólo con un número limitado de pacientes. Para aquellos específicamente aprobados. Sólo ha sido probado en 5 ó 6 personas.

- Si demuestra ser prometedor, sería interesante incluir este medicamento en el proyecto de EFACTS ¿no?.

- Absolutamente, y participaría la red de clínicas.

- ¿Es un antioxidante?.

Es un agente mitocondrial. Siempre los mencionamos como antioxidante, pero parece que es capaz de hacer más que eso.¡Y esto es magnífico! Tal vez pueda ayudar a transferir los electrones a la membrana mitocondrial. Quizás aumente los niveles de energía, y disminuya el estrés oxidativo. Por eso, prefiero llamarlo agente mitocondrial.

- ¿Y el mecanismo no está claro todavía?.

- No está completamente claro aún. Parece ir más allá. Inicialmente pensábamos que la Idebenona, por ejemplo, era un antioxidante puro, que sólo absorbería, uniría los radicales oxidantes, pero no era verdad. Demostró ser un agente mitocondrial que va más allá de eso. El hecho es que tratamos de usar estos agentes para dirigir el flujo de oxidantes, prevenir el daño aumentando la producción de energía mitocondrial, y ayudando al transporte de electrones, para obtener más energía y no tantos radicales.

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Cuarta parte:

- Pasemos a lo siguiente.

- Hemos mencionado algo en cuanto al ensayo CEPO anteriormente, el ensayo de EPO carbamilada. Estas son EPO miméticas,las EPO carbamiladas no son las únicas de esta clase. Hay otras compañías investigando las distintas EPO miméticas, y son todas como CEPO en cuanto a dar más frataxina, sin aumentar el número de glóbulos rojos. Estamos trabajando con varias compañías al respecto.

TAT-frataxina es un programa en el que muchos europeos han estado interesados y han ayudado a respaldar. Éste es un trabajo del Dr. Mark Payne, de la Universidad de Indiana. Descubrió sintetizar la frataxina, que requieren nuestros pacientes, y enviarla a la mitocondria donde la frataxina cumple su función junto con un fragmento de proteína denominado péptido TAT. Es reconocido por nuestras células como parte de la mitocondria. Es como el conductor de un autobús, o de un tren, que tiene frataxina sintética a bordo y la lleva directamente a la mitocondria para dejarla ahí que realice su función.
Ha sido probada en nuestros modelos de ratón por el Dr. Payne, con resultados preliminares muy prometedores,y nos reuniremos con un posible socio de la industria farmacéutica en Filadelfia éste mes, con la esperanza de que una compañía farmacéutica acepte su proyecto y lo ayude a realizar el trabajo preclínico... así podremos encaminar ese proyecto hacia un ensayo clínico.

- ¿Todavía hay un largo trecho para que TAT frataxina sea probada en pacientes?.

- Depende. Si podemos conseguir un buen socio de la industria farmacéutica capaz de hacer el trabajo preclínico y, gran parte de esto, es poder fabricarlo. En este momento, Mark Payne puede hacerlo en su laboratorio, y unido con el péptido TAT, llega a la mitocondriad de los ratones, y aumenta enormemente su esperanza de vida, prácticamente dobla la expectativa de vida y su rendimiento.
Lo que necesitamos es una compañía farmacéutica que produzca la proteína sintética y la molécula TAT, y forme un compuesto único, y además funcione en el ratón modelo de la enfermedad. No es insignificante, es bastante difícil, pero tenemos esperanzas de encontrar la compañía farmacéutica indicada que pueda hacerlo, y si pueden, entonces el tiempo entre ese momento, y el empezar el ensayo con pacientes, no es mucho. Es conseguir el proceso de fabricación, y luego probarlo en animales, pasar la etapa preclínica.
El trabajo preclínico generalmente lleva un año, hemos tratado de acortarlo a 6 meses, pero es muy difícil hacer todos los estudios de seguridad en animales sanos para asegurarnos que está listo para hacerlo en humanos. Es decir, TAT frataxina, es un proceso de 2 etapas, necesitamos encontrar un socio de la industria farmacéutica que pueda producirla y ayudarnos a atravesar la etapa preclínica.

Primero, me gustaría continuar con el siguiente grupo de descubrimientos totalmente nuevos. Son varios.
Uno es el del Dr. Rob Wilson, científico fundador director de FARA. Está en la Universidad de Pensilvania, y fue nuestro primer caso exitoso, en cuanto a obtener el ensayo para la Ataxia de Friedreich, dentro de lo que llamamos detección de ultra alto rendimiento de procesamiento (UHTS), fundado por NIH en EE.UU. Es un sistema donde hay aproximadamente 350.000 compuestos diferentes, que están aprobados por una razón u otra, y puestos a prueba para una enfermedad específica, y considerar cuál de estos 350.000 compuestos podría ser prometedor.
Rob Wilson fue nuestro primer científico que tuvo éxito en desarrollar un ensayo celular sobre la función de la mitocondria en la Ataxia de Friedreich. Usó levaduras y éstas tienen la misma mutación en el gen que la Ataxia de Friedreich, y lo diseñó de manera tal, que este ensayo puede ser colocado en placas de vidrio multipocillo en las que robots pueden colocar estos 350.000 compuestos numerosas veces para cada análisis, y se detecta cuál de los 350.000 compuestos emite luz, tiene adheridas proteínas que generan luminiscencia para que en este caso, si el compuesto mejora la función de la mitocondria, brilla, entonces se puede detectar cuál de estos 350.000 compuestos podría ayudarnos.

- ¿Brilla en tiempo real?.

- Sí, en tiempo real. Se ve enseguida. En este caso, digamos que brillan una docena, una docena de aciertos, y luego le otorgaron una subvención, primero por FARA y luego por NIH, para aprovechar esa docena de aciertos, él lo ha restringido a un único compuesto, el más prometedor, y ahora tiene la patente de éste. Está muy entusiasmado con este compuesto, parece ser un compuesto con diversas funciones.

- ¿Este compuesto se encuentra actualmente en el mercado?.

- Ésa es una buena pregunta. Tiene la patente para usarlo en la Ataxia de Friedreich. O sea, que estaría fácilmente disponible, pero tiene que probarlo para la Ataxia de Friedreich, y nos reuniremos con la compañía farmacéutica que está muy interesada en trabajar con él. Nos reuniremos este mes en Filadelfia, y pasaremos varias horas, ellos ya han firmado el acuerdo de confidencialidad, y veremos si podemos encontrarle ese socio para desarrollo en la industria farmacéutica.

Hay otras miméticas, en este caso, de superóxido dismutasa. Es un proyecto en el que algunos de los investigadores de la Ataxia de Friedreich han estado trabajando hace un tiempo. Es el producto, en un caso de una compañía que solía llamarse Eukaryan, tienen varios compuestos. En este momento están trabajando con una compañía farmacéutica de California llamada BioMarin, y uno de nuestros investigadores está analizando formalmente, en ratones de Ataxia de Friedreich, esas moléculas que pertenecían a Eukaryan.
La compañía ha seleccionado 2 ataxias en las que consideran que estas moléculas son más prometedoras: la Ataxia de Friedreich, y la Ataxia Telangiectasia. Ambas fundaciones están investigando la posibilidad de usar tales miméticas.
Finalmente, entre estos candidatos más recientes, está Resveratrol. Como mucha gente conoce, es la razón por la cual tomamos vino tinto, ¡Tal vez no la única razón! Pero sí, proviene de las uvas rojas, y parece ser un agente mitocondrial beneficioso. Recientemente, le hemos otorgado al Dr. Martin Delatycki una subvención, en Australia, para investigar un ensayo clínico para la Ataxia de Friedreich usando Resveratrol. Estamos entusiasmados con esa nueva posibilidad.

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Quinta parte:

- Hablamos de los fármacos que están en ensayos clínicos, y los nuevos candidatos que se acercan cada vez más al ensayo clínico.

- No vamos a dejar de hacer esto. Seguiremos con nuestra línea de proyectos hasta que tengamos la cura. Cuando digo “nosotros”, me refiero a todos trabajando juntos, como siempre lo hacemos. Éstos son algunos de los puntos más novedosos de la lista de proyectos de tratamiento:
Primero, se está haciendo otro esfuerzo para usar este servicio de "detección de ultra alto rendimiento” (UHTS), en el NHI, con el cual Rob Wilson obtuvo tan buenos resultados. En este caso se trata de Marek Napierala, quien estuvo en la Clínica MD Anderson en Houston, Texas. Ha desarrollado un ensayo que acaba de aceptarse en el programa de la UNAIDS, que estudiará nuevamente 350.000 compuestos.
Mientras que el ensayo de Rob Wilson fue un estudio de la función mitocondrial, el ensayo de Marek es un estudio de expresión del gen de la frataxina. Entonces, si dentro de esos 350.000 compuestos hay algunas moléculas que hacen que el gen de la frataxina aumente la producción de frataxina, en el ensayo brillarán. Por eso, estamos muy entusiasmados con esta posibilidad.
Ahora, al igual que hay un robot que nos indica si un agente mitocondrial puede ser beneficioso, éste nos indicaría si un agente, por ejemplo de aumento de expresión de la proteína, por ejemplo el inhibidor Histona Deacetilasa. Si el inhibidor Histona Deacetilasa se colocara entre esos 350.000 compuestos, brillaría porque puede obtener un aumento de la frataxina. Pero si pudieran existir allí otros diez tipos de moléculas de parecidas condiciones, se podrían detectar. Por eso, estamos muy entusiasmados.
Créase o no, se pueden analizar los 350.000 compuestos en unos pocos días. Porque hay dos robots, uno que va al inventario, le pasa al segundo robot uno de estos compuestos por vez, y los coloca en el ensayo. Cada placa multipocillo tiene capacidad para 1300 moléculas diferentes. Se colocan las 1300 a la vez, y se ve cuáles brillan. Así que estamos muy entusiasmados con este enfoque.
Hay otro ensayo de este tipo que se está desarrollando en la Clínica Mayo de EE.UU., determinará qué compuestos son eficaces, o prometedores, para elevar los niveles de frataxina, ya sea al hacer que el gen exprese más proteína o que, al igual que EPO, pueda retener la proteína por más tiempo.
No sabemos cómo EPO le da más proteína, excepto que sabemos que no hace que el gen exprese más. Entonces, si existen otros compuestos como EPO, este ensayo nos ayudará a identificarlos.

Pasemos al próximo punto. Estamos desarrollando un trabajo muy interesante en terapia génica. Es un trabajo de colaboración entre un laboratorio en Madrid, otro en Oxford, en el Reino Unido. Es un trabajo con el cual BabelFAmily y FARA están colaborando para ayudar al Dr. Michelle Lufino. Sí, también con Ataxia Reino Unido y FARA Australasia.

- Entonces, una vez más... ¡Correcto! Todos estamos juntos en esto. Se trata de todas nuestras asociaciones.

- Sí... de unirnos. Esto es maravilloso como red. ¡Exactamente! Estábamos hablando anoche con el Dr. Lufino sobre la posibilidad de juntarse con los científicos australianos que están trabajando en el modelo de células madre. Acabamos de darles una subvención para el desarrollo de modelos celulares, y luego, pasar a una terapia con células madre en Ataxia de Friedreich. Nuestros especialistas en terapia génica se unirán con sus especialistas, y veremos si, juntos, podemos acelerar el proceso.

Pasemos a la terapia de células madre. Tenemos equipos magníficos en 4 laboratorios en el mundo, que están trabajando juntos, y con todas nuestras asociaciones. Se trata del laboratorio de Hélène Puccio en Estrasburgo... el del Dr.Joel Gottesfeld en California, en el instituto de investigación Scripps... y dos laboratorios en Australia: Mirella Dottori y Alice Pebay.
Todo comenzó con un hallazgo fascinante, en Japón, de un científico que descubrió cómo tomar una célula de la piel, un fibroblasto de un paciente, y producir a partir de esta célula células madres pluripotentes inducidas, que luego pueden ser transformadas, mediante cultivo, en una célula especializada en formar otra célula, en nuestro caso, una neurona y un cardiomiocito, una célula cardíaca y una nerviosa, que hasta ahora nunca hemos tenido en modelo Ataxia de Friedreich.

Hasta este momento, hemos trabajado mayormente con células sanguíneas... y las células sanguíneas no son buenas para que se manifieste en ellas la Ataxia de Friedreich. No es allí donde tiene lugar la enfermedad. Supimos, desde un principio, que sería mucho más eficiente realizar esos estudiosen una célula nerviosa con Ataxia de Friedreich, o en una célula cardíaca.
Ahora, finalmente, tenemos estas células, y esto puede ser muy significativo... saber que tenemos un modelo célular para realizar los estudios científicos básicos, pero aún más importante, para estudiar fármacos prometedores.
Ahora, en lugar de usar siempre células sanguíneas, por ejemplo, para probar el inhibidor Histona Deacetilasa, y luego pasar a los modelos con ratones, lo que lleva mucho tiempo, y estos modelos aún no son perfectos, no reflejan del todo la ataxia de Friedreich en humanos. Ahora disponemos de células nerviosas y cardíacas que podrán reflejar cabalmente la Ataxia de Friedreich en esos tejidos, y usarlas para estudiar fármacos. Ésta es una noticia maravillosa.

Al laboratorio Alice Pebay en Australia, le hemos dado una subvención, la semana pasada decidimos dar el siguiente paso que todos siempre están esperando. Es a largo plazo y muy arriesgado, pero sumamente beneficioso. Se trata de no quedarse en el modelo celular, y pasar a la terapia de células madre.

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Sexta parte:

- En su caso, dice: “está bien, tomaré un fibroblasto, la célula de la piel, induciré células madre pluripotentes a partir de ella, y luego, en lugar de cultivar u obtener una neurona o cardiomiocito, célula nerviosa o cardíaca con atáxia de Friedreich a partir de ella, le haré terapia génica a las células madre. Luego cultivaré tejido cardíaco, tejido del corazón, con estas células de atáxia de Friedreich curadas, pertenecientes a corazones de pacientes que tenían atáxia de Friedreich, y puedo usarlas para trasplantarlas en el mismo paciente, quien tendría una posibilidad mucho mayor para retener ese tejido sin rechazarlo porque proviene de sus propias células"
Como pueden ver, es un proyecto con un enfoque muy avanzado y muy intenso. Entonces decidimos que era hora de dar ese paso, y apoyar a alguien que intentee tomar las células madre, y modelos celulares, con un enfoque terapéutico.
Será muy difícil. Va a llevar tiempo, pero lo que estamos haciendo ahora es conseguir entendidos en terapia génica. Empezaremos por contactarlos con los expertos en células madre, para ver si pueden ayudarles a descifrar cómo aplicar la terapia génica en las células madre antes de cultivar el tejido.

- ¿Podría hacerle una pregunta? ¿Es cierto que las IPS, las células madre inducidas, duran poco... es decir, tienen una vida corta?.

- No conozco ninguna dificultad...

- Aparentemente, mueren rápido.

- No lo sé. No me he enterado de científicos que hayan expresado tal preocupación. Por ejemplo, estamos trabajando en conjunto con todas las fundaciones del mundo para elaborar un programa en el cual tengamos un banco de estas IPS procedentes de modelos celulares. En este banco continuarán cultivándolas, manteniéndolas, y distribuyéndolas. Sé que no hay una gran preocupación en cuanto a que esto sea un problema con el tiempo. Tal vez tenga que ver con la célula IPS antes de ser transformada en una neurona. Tal vez no hay mucho tiempo.. tal vez haya que manejarlo de manera muy eficaz.

- Depende de qué fase...

- Sí, depende de la fase. Puede ser que tenga que hacerse rápido y bien. Puede ser que todavía tenga que mejorarse la ténica...

- Sí, correcto.

- Tenga que ser más... Y he hablado más de lo que sé. O tal vez, no dure demasiado antes de la diferenciación, ¿no?.

- Correcto, después de la diferenciación. Luego sobrevive... Tenemos que concluir la entrevista. ¿Qué cree que le podamos decir a los espectadores?.

- Bueno, ¿puedo seguir con algunos temas más?.

- ¡Claro! ¿Por qué no?.

- Hablemos, ahora, de algunos nuevos enfoques con los que hemos empezado. Uno es en el ensamblaje del grupo de hierro-azufre. Sabemos que la importancia de la frataxina en la función mitocondrial es que presenta hierro en su estado apropiado para los ensamblajes de las proteínas de los grupos de hierro-azufre. En realidad, es el grupo de hierro-azufre el que entra en la membrana de la mitocondria, y ayuda a transportar electrones, y así sucesivamente.
Éstos son escasos en nuestros pacientes, a causa de la falta, o la escasez, de frataxina. En el NIH tenemos un científico, cuyo proyecto estamos apoyando, y es sintetizar grupos de hierro-azufre de las proteínas en lugar de tratar de sintetizar frataxina, e introducirla para que cumpla su función formando estos grupos.
Dice: "¿Por qué no tratar de sintetizar directamente los grupos de hierro-azufre y llevarlos a la mitocondria?". Esto está en las primeras etapas, no sabemos cuán efectivos serán, pero creemos que vale la pena probar.

- ¿Quién es el científico que trabaja en esto?.

- Es Treisi Ruolt, del NIH. Es ampliamente reconocida por ser experta en hierro, y ha participado en conferencias científicas internacionales sobre el hierro, y presidido algunos de nuestros congresos. Es una reconocida experta en el área.

Estamos trabajando con el Dr. Sid Hecht, de la Universidad Estatal de Arizona, en agentes mitocondriales adicionales. Le gustaría desarrollar la nueva generación, y luego la nueva generación de agentes mitocondriales como Idebenona, A0001, y EPI 743. Está trabajando de un modo muy sofisticado para ver si hay nuevas generaciones de estas moléculas que podrían ser más eficaces aún.
Ahora, también, estamos trabajando con lo que se conoce como ensayo SNP, SNPs (análisis de Polimorfismo de Nucleótido Simple). En resumen, es una manera de tratar de determinar por qué algunos pacientes con aproximadamente la misma expansión repetida, tienen una forma de enfermedad completamente distinta. Creemos que este análisis SNP es una manera de poder determinar el motivo de tal fiferencia.
Desde hace algún tiempo, nuestra suposición ha sido que son las expansiones repetidas de los alelos más cortos las que determinan la edad de inicio,la rapidez de progreso, la gravedad, el resultado final, etc. Sin embargo, uno mira en ocsines en la misma familia, a veces en distintas familias, y se ven pacientes con casi la misma expansión repetida, resultando en edades de inicio, y severidades, totalmente distintas.

- ¿Por qué se da esto?.

- Una razón pudiera ser que tienen pequeñas mutaciones, mutaciones de nucleótido simple en otros genes, que afectan de alguna manera al fenotipo de la atáxia de Friedreich. En este momento, estamos observando que, por ejemplo, tal vez el gen que está implicado en producir una enzima, interfiera con la inhibición del histona deacetilasa, o con el mecanismo del inhibidor de la histona deacetilasa, en la proteína, para silenciarla.
Si pudiéramos aumentar la expresión del gen encargado de mantener alejada a la histona deacetilasa, o disminuir la regulación del gen que expresa esa enzima histona deacetilasa, la cual silencia nuestro gen, y tal vez si observáramos suficientes pacientes con tales mutaciones, viéramos correlación entre esa mutación y su fenotipo.

Podemos hacer 2 cosas: encontrar un SNP, Polimorfismo de Nucleótido Simple, en un grupo de pacientes, y todos con el mismo SNP en un gen distinto y con una forma menos grave de Ataxia de Friedreich, entonces trabajaríamos con este enfoque terapéutico; o podemos encontrar uno donde todos los pacientes que comparten el SNP tienen una forma más grave de atáxia de Friedreich. Querríamos encontrar una manera de suprimirlo o cambiarlo. En ambos casos existe el potencial de tener una nueva vía terapéutica.

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Séptima parte:

- Tenemos una forma de Ataxia de Friedreich menos severa, entonces trabajemos con ese enfoque terapéutico. O podemos encontrar uno donde todos los pacientes que comparten el SNP (polimorfismo de nucleótido único) tienen una forma más grave de Ataxia de Friedreich, querríamos encontrar una forma de suprimirlo, o cambiarlo. En ambos casos, existe el potencial de tener una nueva vía terapéutica.

- ¿Quién está trabajando con este enfoque?.

Hemos comenzado recientemente, y es una combinación de Dave Lynch, en el Children’s Hospital, en Filadelfia, que ha hecho algunos de los descubrimientos, buscando SNP en nuestras muestras, y el Dr. Joel Gottesfeld, en El Scripps, ha tomado uno de esos SNP para ver si lo puede relacionar con su trabajo en las histonas deacetilasas, es un trabajo que recién comenzado.

Como pueden ver, no dejaremos piedra sin levantar.

Y lo último que mencionaré es que hemos pasado mucho tiempo analizando el ADN para saber cuál es el gen, cuál es la mutación y cuál es el impacto de esa mutación del ADN.
Tenemos un par de científicos interesados en trabajar con el ARN, el mensajero de nuestro gen, para saber si hay alguna toxicidad relacionada sólo con el mensaje, o si hay un modo de usar ARN como agente terapéutico, y ése también es trabajo recién comenzando.
Pueden ver que nosotros no dejaremos ningún camino sin explorar, y cuando digo "nosotros", verdaderamente quiero decir todos nosotros trabajando juntos, porque sin todo eso, todo sería imposible. Ninguno de nosotros podríamos lograr nada individualmente.

Y finalmente, no necesitamos tener todas estas terapias reseñadas. Creemos que, de las que ya hemos hablado, solamente algunas tendrán éxito. Algunas de ellas van a dar en el blanco, porque no son tiros al aire. Estos tiros han sido muy bien desarrollados para acertar, y algunos lo harán.

Creo, y todos creemos, y estamos convencidos, que no habrá una terapia única para la Ataxia de Friedreich... tendremos una terapia múltiple, una terapia combinada, la que nos gusta llamar "terapia de cocktail", y que cambiará la naturaleza de lo que es el concepto de "Felicidad" en nuestra familia de Ataxia de Friedreich. Y nosotros siempre decimos que actuando solos, podemos lograr muy poco. Pero actuando unidos, hay muy pocas cosas que no podamos lograr. Y sabemos que podemos ganarle a esta enfermedad. Por eso, es un poco inquietante ver un sentimiento de desaliento en nuestra familia de Ataxia de Friedreich en todo el mundo. Hay tantas razones, no sólo para tener esperanza, sino también certidumbre acerca de lo que tenemos, y eso le otorga un sentido de urgencia. El desaliento lleva a la apatía. Tenemos tantas razones para tener esperanza, certeza... y tanta urgencia. Siento lo de la urgencia.

- Y también creo que para otras enfermedades raras, no hay esta gran cantidad de proyectos...

- ¡Ciertamente!. - Como hay para la Ataxia de Friedreich en todo el mundo.

- Incluso para enfermedades más conocidas.

- ¡Estoy totalmente de acuerdo!.

- Como la distrofia muscular, que no los tiene.

- Hay enfermedades raras, incluso enfermedades corrientes, que estarían encantadas de tener la cantidad de tiros al blanco que tenemos nosotros. Por lo tanto, no es de extrañar que haya fundaciones de otras enfermedades raras, y fundaciones de enfermedades corrientes, que vienen a nuestro grupo a preguntar cómo se logra esto.

- Pero ellos no colaboran así.

- No colaboran. Y es eso exactamente. Ése es un punto interesante. Están en guerra uno con el otro, en vez de trabajar juntos. Eso no nos debiera ocurrir a nosotros.

- Exactamente. Es muy importante también que las noticias se difundan en diferentes idiomas, porque hay tanto que hacer, y aún hay países, como Rusia, que no tienen asociaciones. Esperemos que, a medida que el número de asociaciones crezca, de alguna manera, y poniendo más esfuerzo, encontremos una cura pronto. ¡Ojalá!.

- Ciertamente. Estoy totalmente de acuerdo. El trabajo que ustedes realizan en BabelFAmily es simplemente extraordinario. Ustedes, realmente, están ayudando a todas nuestras fundaciones y a todos nuestros pacientes en el mundo. Y todos dependemos de ustedes para ese tipo de difusión de esta información, apoyando a la investigación.

- Sí, justo en el sentido que traducimos.

- Desde luego, y en todos esos idiomas.

- Y la retroinformación no existe en otras enfermedades.

- ¡Y tan rápido! ¡No sé cómo lo hacen!.

- Y la retroinformación para otras enfermedades no existe. Para ninguna enfermedad. Un sitio web multilingüe. Creo que Ataxia de Friedreich debe ser la primera. Realmente creo que es así.

- Bueno, puede ser que seamos únicos en el mundo en esta forma de servicio a nuestros pacientes. Sé que somos únicos en la calidad de servicio a nuestros pacientes.

- ¡Gracias! ¡Muchas gracias.

- Bien, Creo que nuestra entrevista está...

- Tengo una pregunta, aunque no está directamente relacionada con esto. Hace algunos años, leí acerca del enfoque de Grazia Isaya... uno de sus enfoques, en líneas generales, era evitar la degradación rápida de la frataxina, o algo así. ¿Es verdad o tal vez estoy equivocada?.

- ¡Correcto!.

- Me gustaría saber que ha pasado con ese estudio. ¿Aún está vigente?.

- No sé, específicamente. Grazia es extraordinaria. Siempre le he considerado nuestra experta más importante en proteínas. Siempre le consultamos en lo que se refiere a la función, la vida útil, y la vida media de una proteína. Hemos debatido con ella acerca de EPO por ejemplo: ¿Cómo trabaja EPO? Nos está dando niveles de frataxina incrementados. Sin embargo, estos fantásticos laboratorios italianos han confirmado que no aumenta la expresión de la proteína por el gen. Por lo tanto, debe estar teniendo lugar fuera del núcleo. ¿Y cómo funciona? Una explicación sería que interfiere con el proceso de degradación.
Sabemos que la vida media de la frataxina es creo algo así como dos días y medio. Tal vez EPO, que usa la frataxina para formar glóbulos rojos, ésa es su función natural. Tal vez está interfiriendo: dice: "necesito esto".
Estoy hablando como un lego aquí. No lo sé, pero sería una explicación. Podría ser que está manteniendo la frataxina activa y disponible más tiempo porque la necesita. De alguna forma está interfiriendo con la degradación. Hay proteínas que tienen asignada la tarea de degradar proteínas que han cumplido su vida media. Entonces, comienza a romperlas. Tal vez EPO... y creo que Grazia estaba buscando las formas en que esto es factible. ¿Cómo interfiere con ese proceso de degradación? No sé lo que ha concluido, o si continúa aún con eso, pero sé que es una de las áreas de interés relacionadas con EPO.

- Bien, Creo que podemos terminar ahora.

- Sí. ¡Muchas gracias, Mari Luz y Gian Piero!.

- ¡Muchas gracias!.

FIN.