15- INVESTIGACIÓN EN ATAXIA DE FRIEDREICH, Y POSIBLES TERAPIAS. Por Miguel-A. Cibrián, y Cristina Fernández, ambos pacientes de Ataxia de Friedreich.

Para obtener la aprobación de cualquier medicamento específico para una determinada enfermedad es necesario pasar por una segunda fase de ensayos clínicos en seres humanos, pero, antes de eso, para conseguir el consentimiento para llevarse a cabo tales ensayos clínicos es imprescindible una primera fase de ensayo de ese medicamento en animales de laboratorio. Para conocer mejor los mecanismos de la enfermedad e intentar conseguir resultados concluyentes con cualquier fármaco antes de pasar a los ensayos clínicos con pacientes humanos, el equipo del Dr. Michel Koenig, de la Universidad de Estrasburgo (Francia), ha desarrollado dos modelos transgénicos de ratón, "knock-out", que de algún modo tratan de imitar la enfermedad humana de la Ataxia de Friedreich.

Los ratones "knock-out" para la frataxina, es decir, genéticamente modificados para que no produzcan nada de frataxina, no son viables, pues mueren durante el desarrollo embrionario. Por ello, se ha inducido la mutación en los modelos de ratón después de su desarrollo embrionario para evita la letalidad embrionaria producida por la ausencia completa de frataxina y para restringir la presencia de la mutación a ciertos tejidos.

El grupo del Dr. Massimo Pandolfo ha conseguido crear un ratón transgénico con la expansión GAA para la frataxina. El problema es que la enfermedad es muy leve en estos ratones, quizás porque el número de repeticiones no sea lo bastante alto.

El modelo "mutación muscular" de estos ratones transgénicos del equipo del Dr. Michel Koenig inicialmente se desarrolla con normalidad, pero desarrollan cardiomiopatía y mueren aproximadamente a las diez semanas de edad. El ratón con "mutación neuronal" inducida, presenta una mutación en algunos tejidos no neuronales, incluidos corazón, hígado y timo, y, por ello, empiezan a perder peso después del nacimiento y mueren aproximadamente a las tres semanas de edad. En todos los casos se ha visto deficiencia en la proteína hierro-azufre en paralelo a la aparición de la enfermedad en los tejidos afectados, tal y como ocurre en la enfermedad humana. Sin embargo, no se ha encontrado ni depósitos de hierro ni acumulación férrica en el ratón "neuronal" (probablemente porque mueren demasiado pronto), y sólo se ha visto acumulación de hierro en el corazón del ratón "muscular" después del inicio de la cardiomiopatía.

Se ha empezado a probar medicaciones de idebenona en estos ratones transgénicos en tres dosis diferentes. Se ha visto un aumento estadístico significativo del diez por ciento en la supervivencia de los ratones con la dosis más alta (90 mg/kg). Estos resultados indican que la idebenona es protectora de los daños provocados por la deficiencia de frataxina y probablemente actúe en los estadios tempranos de la patogénesis.

En el momento actual (mayo del 2002) hay abiertas varias vías de investigación para la Ataxia de Friedreich y algunas de ellas destinadas a muchas otras enfermedades neurodegenerativas similares.

1- Investigación con moscas Drosophilas Melanogaster y gusanos C-elegans.

2- Aparte de ensayos clínicos en humanos con Idebenona, y con CoQ10 más vitamina E, y con Mito Q, se realizan estudios de laboratorio en los modelos de ratón transgénico para adecuar la dosis idónea de los medicamentos y para buscar otras moléculas antioxidantes más eficaces y con ellas realizar el estudio de laboratorio en animales condición indispensable previa para la posterior aprobación de un protocolo de ensayo clínico en humanos.

3- En España hay cierta posibilidad (en éste momento el proyecto está redactado y se busca financiación para él) de un ensayo clínico con el factor IGF-I. La utilización de éste factor de crecimiento ya produjo resultados positivos en ratas con ataxia inducida químicamente. El mayor inconveniente es el altísimo costo del IGF-I.

4- El desarrollo en Nueva Zelaanda de un antioxidante especialmente dirigido hacia la mitocondria: MitoQ. La mitocondria es el lugar donde se sitúa la acumulación férrica en la Ataxia de Friedreich.

5- Terapia con células madre: Las células madre, o stem cells, se definen como células derivadas de una sola célula precursora inicial, indiferenciadas, capaces de autorenovarse y que pueden generar uno o varios tipos celulares distintos. En los vertebrados, las células madre se han dividido tradicionalmente en dos grupos:

a)- Células madre embrionarias, ES (del inglés Embryonic Stem cells), derivadas de una parte del embrión en estadios muy tempranos del desarrollo (antes de su implantación). Son células indiferenciadas y pluripotenciales. Las ES pueden mantenerse indefinidamente en cultivo en laboratorio y son capaces de generar todos los tipos celulares diferentes del cuerpo.

b)- Células madre llamadas específicas de órgano o de tejido, que son células multipotenciales capaces de dar lugar a varios tipos celulares distintos pertenecientes a un mismo tejido.

Actualmente (2002) la legislación Española no permite la investigación con células embrionarias humanas, a pesar de haber embriones congelados sobrantes de implantaciones que tendrán que tirarse inútilmente. Sin embargo, parece previsible que el Gobierno cambie la legislación a muy corto plazo. De lo contrario, se provocaría la fuga de investigadores Españoles hacía países con legislaciones más avanzadas en este asunto (algunos ya han anunciado su marcha), España perdería el tren de las nuevas tecnologías en esta materia, y, lo que es peor, la investigación perdería las importantes ayudas económicas aprobadas por el Parlamento Europeo solamente para países miembros de la Unión Europea cuya legislación permita esta clase de investigaciones así como la clonación terapéutica..

Aunque la esperanza puesta en las terapias basadas en células ES (embrionarias) humanas es enorme, no podemos olvidar que estas terapias son completamente nuevas. Por ello, se debe extremar las precauciones de seguridad y eficacia antes de que los ensayos clínicos en humanos puedan empezar a realizarse.

No obstante, a corto plazo, las células madre aún no tienen aplicación directa en la Ataxia de Friedreich por tratarse de una enfermedad que afecta a múltiples órganos dentro del cuerpo del paciente.

6- La terapia génica podría llevar a resultados altamente positivos en la Ataxia de Friedreich (parece la técnica más adecuada para este desorden), pero aún se vislumbra como un futuro muy lejano en esta enfermedad.

Este modelo ha sido presentado en uno de los posters de las jornadas. Todavía no está publicado, por lo que faltan algunos datos explicativos, pero es un modelo mejor que los anteriores: en el sentido que tiene las mismas expectativas de vida de un ratón sano y desarrolla los síntomas de ataxia de manera progresiva.

Esto permitirá entender la patofisiología de la Ataxia de Friedreich, probarse fármacos u otras terapias, y observar los efectos a largo plazo de la ataxia. También ayudará a conocer el papel de la frataxina, que todavía no está definida de manera clara, aunque se piensa que o está implicada en la biosíntesis de los complejos Fe-S (hierro-azufre) de la cadena respiratoria, o en la homeostasis del hierro, o bien en el estrés oxidativo.