La mitocondria:
La proteína frataxina está situada en las mitocondrias de todas las células del cuerpo con una proporción más o menos elevada según los tejidos. Las mitocondrias son las fábricas energéticas de las células y, mediante la cadena respiratoria, permiten fabricar ATP (la molécula base para formar energía).
La cadena respiratoria y la producción de energía:
La cadena respiratoria está compuesta por cinco complejos proteicos (grupos de varias proteínas organizadas) y está situada, como la frataxina, al nivel de la membrana interna de la mitocondria. De hecho, la mitocondria tiene dos membranas: una externa (en contacto con el citosol, interior de la célula) y otra interna (en contacto con el interior de la mitocondria). Entre ambas membranas se encuentra el espacio intermembranal. La cadena respiratoria está constituida por los complejos I, II, III, IV y del complejo final (V) encargado de la liberación del ATP.
La cadena respiratoria funciona gracias al oxígeno que entra al nivel del complejo I para, después de numerosas reacciones químicas y de la transmisión de electrones de moléculas a moléculas, al agua y al ATP, desembocar en el final de la cadena.
La cadena respiratoria y la producción de moléculas tóxicas: el estrés oxidativo:
Sin embargo, también, a nivel de la cadena respiratoria es donde van a ser producidas numerosas moléculas tóxicas y, además, muy reactivas. En efecto, la transformación de moléculas se realiza por una circulación de electrones, o de moléculas con un defecto o un exceso de electrones (se dice de ellas que están "excitadas"), donde algunos electrones están escapando y tendrán tendencia a reaccionar con todo lo que hay alrededor (los lípidos = las grasas que componen las membranas de la célula y de cada subunidad de la célula, las proteínas, o el ADN). Todo ello con el fin de suplir su falta de electrones y recobrar estados estables. Sin embargo, de esta manera esas moléculas resultan peligrosas ya que, perdida su función, van a perjudicar la estabilidad de electrones de lípidos, proteínas, o ADN. A estas moléculas peligrosas se les llama radicales libres: se habla también de estrés oxidativo.
Se observa en cada persona que el estrés oxidativo aumenta con la edad entrañando una acumulación de lesiones diversas. En la célula existe un mecanismo de protección: encimas capaces de atrapar todas las moléculas potencialmente tóxicas para transformarlas en agua o en moléculas inofensivas: son las encimas de detoxificación.
Además, ciertos metales, como el hierro, pueden reaccionar con el oxígeno para formar los mismos radicales libres por reacciones químicas complejas.
Diferentes observaciones, hechas en el cuerpo humano, en la levadura, y en ratones, permiten proponer papeles para la frataxina:
En la levadura (organismo tomado como modelo, muy simple pero con muchos genes idénticos a los de otros seres vivos), la ausencia de frataxina da lugar a una acumulación férrica en las mitocondrias y a un nivel elevado de radicales tóxicos.
La frataxina tiene quizás un papel en la importación o exportación de hierro en la mitocondria, ya que este excedente de hierro puede engendrar la formación de radicales libres.
En el ser humano, se ha observado depósitos de hierro en el corazón y en ciertas zonas del cerebro. Además, han sido detectadas moléculas tóxicas modificadas en la orina y en la sangre (signo de estrés oxidativo). Mediante medidas realizadas en biopsias del corazón, se observa una actividad reducida de proteínas de la cadena respiratoria, pero únicamente los complejos I, II y III (también observado en el caso de la levadura). Esto es muy importante, ya que los complejos tienen un punto común: contienen todos unos núcleos particulares, llamados núcleos hierro-azufre (simplemente porque contienen átomos de hierro y azufre). Estos núcleos son esenciales para la función de los complejos de la cadena respiratoria, ya que intervienen en la transferencia de electrones (para pasar del oxígeno al ATP), pero están también presentes en otro tipo de proteínas. Ahora bien, estos núcleos son fabricados en la mitocondria. Así pues, puede ser propuesta una nueva hipótesis concerniente a la función de la frataxina: la frataxina quizás interviene en la fabricación de estos núcleos.
Es necesario también precisar que estos núcleos son frágiles y pueden ser destruidos por los radicales tóxicos.
Así pues, finalmente, todas estas observaciones pueden unirse:
· Si hay menos frataxina y si el papel de la frataxina es el transporte de hierro, entonces
habrá más hierro en las mitocondrias, así como más radicales tóxicos, que pueden enseguida
tocar los núcleos hierro-azufre de la mitocondria y entrañar una inactivación de los
complejos I, II y III de la cadena respiratoria. Resultando que si los núcleos hierro-azufre son
liberados, tiene lugar un aumento de hierro libre y puede generar aún más radicales tóxicos.
· Si el papel de la frataxina es el de intervenir en la fabricación de núcleos hierro-azufre o en su expedición en las proteínas que los utilizan, entonces habrá una falta de síntesis de estos núcleos, entrañando una falta de actividad de complejos I, II y III. En consecuencia, la cadena respiratoria funciona peor y los electrones pueden escaparse y formar radicales tóxicos. Además, el hierro, normalmente utilizado para sintetizar estos núcleos, no es utilizado, hay pues más hierro en la mitocondria y más radicales tóxicos.
· Si el papel de la frataxina es el de participar en la regulación del estrés oxidativo, habrá más radicales tóxicos, no eliminados de forma normal, que pueden atacar a los núcleos hierro-azufre de los complejos de la cadena respiratoria, entrañando su inactivación, una liberación de hierro, y una generación de aún más radicales tóxicos.
Así pues, en todos los casos, se puede hablar de un circulo vicioso con la intervención de radicales tóxicos, de hierro, y de proteínas conteniendo núcleos hierro-azufre.
¿Pero qué hace la frataxina en primer lugar?:
Hay varias enseñanzas extraídas. Gracias a los ratones transgénicos utilizados como modelo para esta enfermedad (sin frataxina en el corazón) hemos visto que la inactivación de los complejos I, II y III de la cadena respiratoria aparece antes que la acumulación férrica. En este caso, el hierro no sería el primer elemento en la activación de la patología. El Dr. Pierre Rustin ha observado que en las células de pacientes, el sistema normalmente encargado de captar los radicales tóxicos cuando hay menos frataxina no actúa como sería necesario. La frataxina tiene quizás un papel en el sistema de protección. Pero los datos más recientes orientan las investigaciones sobre todo hacia la pista de las proteínas hierro-azufre.
¿Y la idebenona en todo esto?:
Es un antioxidante, que, por tanto, se mueve contra el estrés oxidativo capturando los radicales tóxicos. De hecho existen muchos antioxidantes, la idebenona tiene un efecto sobre la cardiomiopatía producida por la ataxia de Friedreich, ya que este antioxidante puede ciertamente colocarse en un lugar óptimo de la mitocondria (más exactamente en la membrana de la mitocondria), aquí es donde los radicales tóxicos son mayormente generados en el caso de la ataxia de Friedreich. En efecto ciertos antioxidantes van a quedarse en el citoplasma de la célula, o van a entrar en la mitocondria pero en subcompartimentos diferentes.
No se sabe por el momento si los radicales tóxicos son una consecuencia primaria o secundaria de la patología en la ataxia de Friedreich. Sin embargo, la intervención de la idebenona está demostrada y actualmente ha sido comprobado que tiene un efecto positivo sobre la cardiomiopatía. Con respecto a la evolución de síntomas neurológicos, con el tratamiento con idebenona no parece tener lugar una regresión, pero no se puede excluir una disminución en la progresión de la enfermedad. Las idebenona queda pues por el momento como la molécula a tomar, pero a la espera de nuevos medicamentos que resulten de una mejor comprensión de la función de la frataxina.
(Julio 2002).