126- RELATO DEL VIAJE A LUNTEREN (HOLANDA): REUNIÓN ANUAL DE EURO-ATAXIA-2001. Por Dolores Ibarreta, Elisa Campos, Isabel Campos, y Joaquín Zamorano.

Joaquín Zamorano, mi hermana, Elisa, y yo, salimos del aeropuerto de Madrid sin contratiempos. Después de un vuelo de algo más de dos horas, llegamos a Amsterdam. Allí estaba esperándonos Theo Zonderland, para acompañarnos hasta Lunteren. Esperamos también a la llegada de Michael Morgan, que llegó un poco más tarde, y a la de Gabriela, que llegaba desde Alemania. También esperamos a las representantes italianas y a las dos representantes de la Suiza de habla alemana. Todos juntos cogimos un tren que nos llevó hasta Amersfoort. Allí nos esperaban el Dr. Ewout Brunt y Hans Dore, quiénes en dos coches nos llevaron hasta el alojamiento en Lunteren. Después de designarnos nuestras habitaciones y asearnos un poco, nos ofrecieron una excelente cena, que agradecimos, pues el viaje duró más de lo previsto.

Poco más tarde llegó Dolores Ibarreta, acompañada del Dr. Michael Koening, pues coincidieron juntos en el aeropuerto.

Después de la cena estuvimos saludando a todos los presentes y dándonos a conocer. Lo pasamos muy bien, pues nos acogieron con todo el cariño del mundo. Mi hermana se defendió perfectamente en inglés, de tal modo que, cuando regresábamos a casa, en más de una ocasión se expresaba en inglés... y eso que fueron solamente dos días!. Bueno, la delegación española fue la última que se retiró a descansar: se nota que somos más trasnochadores que el resto. Reímos y compartimos experiencias, todas muy enriquecedoras.

Al día siguiente comenzaron las Jornadas de forma oficial. Me encantó la metodología de trabajo y la perfecta organización de los debates. El tiempo estaba perfectamente controlado. Todo el mundo respetó su tiempo de intervención. Creo que debemos aprender de ellos, pues todo fue sobre ruedas sin intervenciones cansantes y aburridas. Todo lo contrario, las asambleas fueron ágiles, con turnos de palabra y respetando siempre los tiempos previstos para cada actividad programada.

Allí se desayuna temprano: comienza a las 8 de la mañana. El desayuno continental me gustó mucho, pues algunas comidas eran nuevas y había que probar de todo.

A las 9:30 comenzó la intervención el Dr. Ewout Brut, que disertó sobre las ataxias dominantes. Realizó una clasificación de las mismas indicando los cromosomas afectados, pero desgraciadamente no existe tratamiento para las mismas.

La clasificación de las ataxias depende del tipo de herencia: recesiva (Friedreich, deficiencia en vitamina E, ataxia telangiectasia, etc), dominante (que pueden ser progresivas como SCA 1-8, 10-14, 16-17, o episódicas) o ligadas al cromosoma X.

El Dr. Ewout se centró en los diferentes tipos de SCA y en las peculiaridades clínicas que ayudan a distinguirlas. Por ejemplo, SCA2 se caracteriza por el movimiento sacádico de los ojos, SCA7 por el deterioro de la visión, SCA4 por las alteraciones sensitivas, SCA6 por la aparición tardía con síntomas exclusivos de ataxia.

En cuanto a la investigación en busca de tratamiento, el Dr. Ewout explicó las complicaciones con las que el investigador se encuentra. No es suficiente con identificar el gen alterado y la proteína codificada. La alteración génica puede dar lugar a cambios en la expresión con efectos directos o indirectos (asociados a otra proteína). Si la proteína resultante del gen alterado presenta cambios en la estructura, se pueden producir problemas en la interacción con otras proteínas, como pasa en SCA1, SCA3 y en la enfermedad de Huntington (EH). Puede causar también problemas en el transporte a través de la membrana y el acceso al núcleo (SCA 1, 3, 7, y EH), o cambios en la solubilidad de la proteína (SCA 1, 3, y EH), o inhibición de la expresión génica (SCA 1), o apoptosis (SCA 12), o alteraciones del metabolismo de calcio intracelular (SCA 6, y ataxia episódica 2), o alteraciones en el citoesqueleto (SCA 12).

Sobre los tratamientos disponibles para este tipo de ataxias dominantes, el Dr. Ewout indicó que no existe nada realmente eficaz y que las nuevas líneas de investigación se centran en modular la transcripción génica en los enfermos.

A las 11:00 sirvieron un café con pastas, y crema de leche, que nunca habíamos probado.

Posteriormente intervino el Dr. Michael Koening con una conferencia sobre un nuevo tipo de Ataxia la cual están investigando: ataxia con apraxia ocular. Han aparecido bastantes casos en Portugal, también en Japón, La India, Francia y Túnez. Esta ataxia se puede confundir clínicamente con la ataxia telangietasia, pero genéticamente se ha visto que son entidades diferentes. La proteína responsable de la aparición de dicha enfermedad, la aprataxina, todavía es de función desconocida, aunque se ha encontrado homología con PNKP, una proteína encargada de reparar el ADN en cadena sencilla. En la ataxia telangectasia, la proteína responsable también es una enzima reparadora de ADN pero en doble cadena, lo que hace que el defecto sea más notable. Las consecuencias bioquímicas son mayores en esta otra enfermedad.

Después de esta intervención hubo un pequeño descanso. Luego continuó con la Ataxia de Friedreich (AF) y dónde se encuentran las investigaciones en este momento respeto a ella.

Un dato curioso es que esta enfermedad no se presenta en las poblaciones africanas ni orientales lo que permite especular que la expansión GAA original se produjo en los orígenes de la población caucásica (raza europea), pero no antes.

La función de la proteína cuyo déficit es responsable de la enfermedad, la frataxina, permanece todavía sin identificar, aunque se conoce su implicación en el metabolismo oxidativo en la mitocondria (relacionado, de alguna forma, con la acumulación de hierro).

El Dr Koenig y su grupo están trabajando en la producción de modelos animales (ratones transgénicos) para el estudio de AF. Los ratones "knock out" para frataxina, es decir, genéticamente modificados para que no produzcan frataxina, no son viables, mueren durante el desarrollo embrionario. Tuvieron que idear un sistema para anular la expresión de frataxina en tejidos distintos, no a nivel sistémico. Hasta ahora han conseguido una línea de ratón que presenta las alteraciones cardiacas propias de la AF y otra que combina además las alteraciones neurológicas. El problema de este último es que la alteración es demasiado severa y muere muy pronto. Siguen investigando para crear otro modelo de ratón que se aproxime más a lo que ocurre en la enfermedad humana, pues, en los que tienen, lo que les hacen es que les eliminan por completo el gen de la frataxina, pero en diferentes tejidos.

Lo que están intentando ahora es conseguir un modelo para las alteraciones neurológicas que sea más viable y así utilizarlo para probar nuevos fármacos más rápido. De hecho, este modelo ya lo han conseguido, pero están todavía en fase de caracterización. Habló de que colaboran estrechamente con el equipo de los Drs. Rustin y Münich, y que están probando fármacos antioxidantes con el ratón que consiguieron el año pasado (con alteraciones cardiacas). Han probado con dosis crecientes de idebenona, sin que hayan aparecido efectos de toxicidad en el ratón debido al fármaco. Han probado con dosis de 10, 30 y 90 mg/Kg peso/día. En todos los casos se prolongaba la vida de los animales y la calidad de vida de los mismos, pero con diferencia cuando la dosis era de 90 mg. Esta dosis es inviable de utilizar en humanos, pero, de este modo, se estudia los efectos tóxicos posibles que podría presentar la droga, sin que hasta el momento se hayan encontrado dichos efectos, y sí una mejora notable en los ratones.

El grupo del Dr. Pandolfo ha conseguido crear un ratón transgénico con la expansión GAA en la frataxina. El problema es que la enfermedad casi no se presenta en estos ratones, quizás porque el número de repeticiones no sea lo bastante alto.

Siguen probando otras drogas, que previamente han probado el equipo de los Drs. Rustin y Münich en células del tejido epitelial de afectados de ataxia de Friedreich, y observan cómo se prolonga la vida de las mismas al aportarlas diversas sustancias antioxidantes.

Entre los avances más interesantes, se encuentra una nueva molécula que simula la actividad enzimática de la superóxido dismutasa mitocondrial. Este enzima, que además se ha encontrado en niveles deficitarios en enfermos de AF, metaboliza los iones superóxidos que se acumulan en la mitocondria dando lugar al daño celular. Si consiguieran recuperar la actividad de esta enzima o contrarrestar su déficit con la molécula que están estudiando, podría abrirse una nueva vía terapeútica.

De momento siguen haciendo estudios con sustancias antioxidantes, las que resultan más idóneas se prueban en los ratones. Este es un método fácil y rápido para ir probando sustancias diversas. Ya tienen algunas moléculas que han funcionado muy bien, pero todavía quedan muchos ensayos pendientes en ratones antes de pasar luego al ensayo en humanos. Esto último es lento y costoso, y, antes de iniciar, tienen que tener muy claras las ventajas, pues sería terrible que resultaran perjudiciales. El Dr. comentó que un ratón no se queja si le duele el estómago o la cabeza o le produce mareos. Por ello, para saber si son eficaces, se han de probar en personas en una segunda fase. Bueno, en eso están, creo que avanzarán rápido, con este método.

También le preguntamos si estaban investigando sobre moléculas que llevaran la frataxina a las células deficitarias. Comentó que hay un equipo alemán que está trabajando en ese modelo.

También se comprometió a venir a España para participar en el Congreso que, como sabéis, estamos preparando, y está dispuesto a colaborar con los investigadores españoles para proyectos conjuntos. Creo que ha sido una gran suerte el haberle conocido, haber hablado con él y poder exponerle nuestras dudas y sugerencias.

Después de la Conferencia del Dr. Koening fue la comida. Allí se come sobre las 12:30.

Por la tarde comenzó la Asamblea de Euro-Ataxia . Se trataron los temas típicos: presupuesto y lugares de la próxima reunión anual, que será en Roma en el 2002, y el Suiza en el 2003.

Fue elegida la nueva Junta directiva de Euro-Ataxia, donde se incorporó nuestro amigo Joaquín Zamorano, lo que supone un honor para todos nosotros, que nada más ingresar, ya formemos parte de dicha Junta.

Aquí se cena pronto: a las 6:00 ya cenamos. Aprovechamos la ocasión para pedirle al Dr. Koening que cenara con nosotros, y aceptó. Le hicimos múltiples preguntas. Nos comentó que está dispuesto a ceder el ratón que tienen a investigadores españoles que lo necesiten. Habló también de posibles terapias, como la terapia génica. Comentó que para la AF, el modelo de virus que podría resultar más eficaz es el del tipo del virus del SIDA, evidentemente sin capacidad de reproducir esta enfermedad. Se basaba en que este virus también afecta a los ganglios dorsales medulares, también afectados en la AF, mientras que los liposomas, y otros virus como los adenovirus y herpes, que se están utilizando en terapia génica, no serían tan eficaces. De todos modos, dijo que su equipo no trabaja en esta línea de investigación.

Después de la cena continuó la reunión de Euro-Ataxia, siguiendo el orden del día, hasta las 10:20 de la noche, que era el horario previsto para finalizar. Nos sirvieron un aperitivo, y nos quedamos a hablar y hacer relaciones, que resultaron especialmente gratas. Nos quedamos junto con los escoceses hasta las 2 de la mañana. Tuvimos ocasión de probar el whisky escocés ahumado. Yo no lo había probado nunca. Bueno, parecía estar bien, aunque con 43, no es muy recomendable para la salud y para guardar el equilibrio :-) , por lo que no abusamos.

A lo largo de las jornadas, ha habido los lógicos intercambios sobre cómo se organizan en diversos países. Parece bastante eficaz el modelo inglés, pues consiguen cada año 100 millones de ptas, y luego ellos financian proyectos de investigación. Es un modelo similar al americano.

También estuve hablando con Sabine Zollinger. Nos entendimos en francés. Ella está en contacto semanalmente con el Dr. Rustin. Me habló del tipo de fármacos que están probando este grupo. Parece que las fórmulas de momento las mantienen en secreto, pero que realizan un trabajo muy eficaz. Me dio muchos recuerdos para Miguel Ángel.

Después del desayuno del día siguiente continuó la reunión de Euroataxias, Se nombró presidente a un médico italiano, el Dr Cassali. Se habló también del presupuesto de la organización. Como muestra de cortesía, España queda excluida este año del pago de la cuota que nos corresponde. Lo agradecimos, pues todos sabemos que no estamos muy boyantes económicamente.

También, Jon Bunnig, un amigo holandés, nos enseñó un sistema instalado en su coche que le sirve para desplazar la silla de ruedas desde el suelo al lado del conductor y hasta el maletero. Parece ser un sistema hidráulico que da autonomía al usuario. El problema es el precio, pues asciende hasta casi 2 millones de ptas. Hicimos varias fotos del artilugio. En cuanto las tengamos, las enviaremos por si alguien estuviera interesado.

Y finalizó la reunión. Nos quedamos a comer. Posteriormente nos acercaron al tren para que cada uno nos dirigiéramos nuevamente a nuestro lugar de origen.