Instituto de Hematología e Inmunología
Dra. Vianed Marsán Suárez, Lic. Lázaro O. del Valle Pérez, Dra. Miriam Sánchez Segura y Dra. Consuelo Macías Abraham
La Ataxia Telangiectasia es una enfermedad multisistémica causada por
mutaciones en el gen de la ataxia telangiectasia mutado (ATM), localizado en el
locus 11 q22-23, que dan lugar a deficiencias en la expresión de la proteína de
la ataxia telangiectasia mutada (ATM). Se actualizan los criterios diagnósticos,
las enfermedades con las cuales debe realizarse el diagnóstico diferencial, los
mecanismos moleculares involucrados en la fisiopatogenia de la enfermedad y
finalmente, las terapias empleadas y en vías de experimentación.
La ataxia telangiectasia (AT) o síndrome de Louis Bar, es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por anomalías neurológicas, inmunológicas, endocrinológicas, hepáticas y cutáneas.1,2 Afecta de 1/40 000 a 1/100 000 personas.3,4
El diagnóstico de la Ataxia Telangiectasia se realiza por un complejo clínico donde predominan la
ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasias oculocutáneas, enfermedades
sinopulmonares crónicas, una elevada incidencia de neoplasias, asociadas con una
inmunodeficiencia combinada.5
La ataxia
suele hacerse evidente cuando el niño comienza a caminar y progresa hasta que
este queda confinado a una silla de ruedas, hacia los 10 a 12 años de edad. Las
telangiectasias se desarrollan entre los 3 y 6 años de edad, y afectan
fundamentalmente las conjuntivas bulbares, pabellones auriculares, dorso de la
nariz y superficies expuestas de las extremidades.5,6 La exploración física de la piel pone de manifiesto
una pérdida de la elasticidad.6
Las
infecciones sinopulmonares recurrentes, habitualmente bacterianas, aparecen
aproximadamente en el 80 % de los pacientes. Con menor frecuencia, las
infecciones bacterianas pueden colonizar otros sitios como piel, tejido óseo,
tractos digestivos y genitourinario.7
Se
han descrito infecciones causadas por otros agentes patógenos como virus,
hongos, protozoos y helmintos, pero con una evolución clínica favorable.5-8 Se ha reportado solo un paciente fallecido tras la
infección con el virus de la varicela.5 En el 10
al 20 % de los pacientes aparecen lesiones granulomatosas cutáneas, asociadas o
no con alteraciones hepáticas.5,9
Las
características sexuales secundarias raramente se desarrollan hacia la
pubertad.5 Muchos pacientes desarrollan retardo
mental a medida que progresa la enfermedad.5,6
En más del 50 % de los pacientes se
desarrollan enfermedades neoplásicas, sobre todo del sistema linforreticular,
como leucemias y linfomas, fundamentalmente leucemia linfoide crónica B,
leucemia prolinfocítica T, linfoma tímico y linfoma de las células del manto;
5,10 sin embargo, se han reportado otras formas
de enfermedades malignas como seminoma testicular11
y carcinoma mucoepidermoide de la glándula parótida.12 Durante el tratamiento con drogas antineoplásicas es
frecuente que aparezcan múltiples manifestaciones de toxicidad específicas.13
Este complejo sintomático anteriormente
descrito se acompaña de anormalidades del sistema inmunológico. La alteración
inmune más frecuente, observada entre el 50 y 80 % de los casos, es la ausencia
selectiva de IgA sérica. Las concentraciones de IgE usualmente están
disminuidas, la IgG total suele estar disminuida a expensas fundamentalmente de
las subclases IgG2 e IgG4, y la IgM generalmente es de bajo peso molecular.5,14
Existe también deterioro de la inmunidad
celular, que se caracteriza fundamentalmente por anergia en la prueba cutánea
in vivo de hipersensibilidad retardada, y disminución en la respuesta
profilerativa in vitro de los linfocitos T y B a los mitógenos habituales
como fitohemaglutinina, fitolaca americana y concavalina A. La subpoblación T
CD3+/CD4+ muestra valores disminuidos y la subpoblación CD3+/CD8+ muestra
valores normales o aumentados. El antígeno CD45RA+ se observa normalmente
expresado en linfocitos T CD8+ y deficientes en los T CD4+. Se ha encontrado
además, un número elevado de linfocitos T que expresan el receptor de membrana
específico gamma/delta. El timo de estos pacientes generalmente es hipoplásico,
con pobre organización y carencia de los corpúsculos de Hassall,14,15 y presentan anticuerpos citotóxicos dirigidos
contra antígenos tímicos y cerebrales.5
Las complicaciones metabólicas son frecuentes
en estos pacientes, debidas fundamentalmente a trastornos en el metabolismo de
la glucosa y los ácidos grasos,16 y pueden
encontrarse niveles disminuidos de la hormona estimulante del folículo.5
El diagnóstico diferencial de la Ataxia Telangiectasia debe realizarse fundamentalmente con aquellas entidades que son causa de ataxia, telangiectasias y de inmunodeficiencias asociadas con neoplasias.5,6
Es provocada por la ingestión de alcohol, talio y de fenitoína. Esta última, cuando sus niveles séricos sobrepasan los 30µg/mL, da lugar en los niños a la aparición de ataxia que comienza bruscamente. No aparecen alteraciones vasculares asociadas.6
4. Tumores.
Los tumores del cerebelo, del lóbulo frontal y el neuroblastoma son causa de
ataxia. Los tumores del lóbulo frontal pueden producir ataxia por la destrucción
de las fibras de asociación que conectan el lóbulo frontal con el cerebelo. El
neuroblastoma puede acompañarse de una encefalopatía que se caracteriza por
ataxia progresiva, sacudidas mioclónicas y opsoclonus (oscilaciones
arrítmicas de los ojos en sentido horizontal y vertical). No aparecen
telangiectasias ni deficiencias inmunológicas.6
5. Trastornos metabólicos.
Abetalipoproteinemia:
También conocida como enfermedad de
Bassen-Kornzweig; se caracteriza por trastornos de la sensibilidad vibratoria y
posicional, acompañados por debilidad muscular, retraso del crecimiento y
mental. A diferencia de la Ataxia Telangiectasia, comienza con esteatorrea y rinitis pigmentosa. En
el suero de los pacientes hay ausencia total de las b-lipoproteínas y en el frotis sanguíneo es característico
encontrar una acantocitosis.6
6. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.
También conocida como enfermedad de Osler Weber-Rendu; se hereda en forma autosómica dominante. Generalmente preceden a las telangiectasias las epístaxis recidivantes. Las telangiectasias generalmente afectan a la mucosa nasal, labios o lengua, y con menor frecuencia cara, orejas, palmas de las manos y lechos ungueales. Pueden aparecer hemorragias internas y anemia intensa. A diferencia de la AT, no aparecen ataxia, tumores, ni alteraciones del sistema inmune.6
Anomalía rara, de causa desconocida; se caracteriza por la presencia de telangiectasias reticulares irregulares, especialmente en las extremidades, que se extienden hasta afectar zonas amplias de la superfie corporal. No aparece ataxia ni enfermedades neoplásicas.6
Es la inmunodeficiencia más frecuente, al igual que en la AT, es característica la ausencia de la IgA sérica o la disminución drástica por debajo de 10mg/dL, acompañada de infecciones sinopulmonares bacterianas, gastrointestinales y el desarrollo de tumores. A diferencia de la AT, son más frecuentes las manifestaciones alérgicas y autoinmunes; ataxia y telangiectasias no suelen encontrarse en estos pacientes.5,17
Enfermedad rara, autosómica recesiva, donde las alteraciones inmunológicas, citogenéticas y la sensibilidad aumentada a las radiaciones son idénticas a la Ataxia Telangiectasia; sin embargo, presentan características fenotípicas propias como la baja talla, facies de pájaro y microcefalia desde el nacimiento. A diferencia de la Ataxia Telangiectasia, no aparecen ataxia ni telangiectasias, y los niveles de alfa-fetoproteína son normales.5
Síndrome recesivo ligado al cromosoma X. De forma similar a la Ataxia Telangiectasia, son frecuentes en estos pacientes las infecciones bacterianas recurrentes y una alta incidencia de enfermedades neoplásicas. A diferencia de la AT, aparecen excemas, sangramientos, trombocitopenia y manifestaciones autoinmunes. No aparecen ataxia ni telangiectasias. El suero de los pacientes presenta concentraciones normales de IgG, aumentados de IgA e IgE, y disminuidos de IgM. Existe además deterioro de la respuesta inmune celular.5,18
La aplicación de las técnicas de biología molecular en el estudio de las
inmunodeficiencias primarias ha permitido descubrir las bases moleculares de
muchas de ellas, establecer el patrón hereditario, la alteración cromosómica
presente, la posición que ocupa el gen en el cromosoma (locus), la
proteína que codifica y la función que realiza.19
En 1980, estudios genéticos permitieron
mapear en la región cromosomal 11q22-23 el locus de la AT.10 En 1995, Yosef Shiloh, en la Universidad de
Tel Aviv, Israel, descubrió a través del clonaje posicional, el gen responsable
de la AT, y lo denominó ATM (gen mutado de la AT).20
El gen ATM codifica para una proteína quinasa
serina treonina de 370 kd denominada Atm, que pertenece a la familia de
proteínas quinasas, cuyos dominios catalíticos están estructuralmente
relacionados con el dominio catalítico 3 quinasa fosfatidilinositol.8,10
La proteína Atm se encuentra
fundamentalmente presente en el núcleo celular, de igual forma, han sido
cuantificadas concentraciones en el citoplasma, específicamente en diferentes
vesículas asociadas con membranas.21 Las células
progenitoras neuronales que se están dividiendo constituyen ejemplo de su máxima
expresión.22
Se ha demostrado que la
proteína Atm está implicada en importantes funciones como la transducción de
señales mitóticas, la condensación del cromosoma, la recombinación meiótica, así
como en la reparación y la regulación de los puntos de control del ciclo
celular, en respuesta a diferentes estímulos no inflamatorios de daño celular
como el bloqueo de la replicación del ADN, la ruptura de su doble hélice, así
como la acción de radiaciones ionizantes (RI). 10,23
Esta proteína media sus funciones directa
o indirectamente a través de su interacción con otras proteínas, regulando su
fosforilación y posterior activación, entre las que se encuentran: la proteína
Pin2, que regula los factores G2 y M del ciclo celular; la proteína TR F1, que
regula negativamente la elongación telomérica e induce la entrada a las fases de
mitosis y apoptosis;24 la ligasa 4, que actúa
sobre el crecimiento de los fibroblastos embriónicos y sobre la inestabilidad
genómica;25 el factor nuclear NF-KB, que induce
la expresión de diferentes genes celulares;26 así
como la activación de proteínas inducidas por la acción directa de RI sobre el
ADN como hRad9, Chk2, p53lyn y Abl.21,23,27,28
Las mutaciones en el gen ATM son la
causa de la aparición de la AT. Estas pueden ser puntuales, deleciones o dobles
sustituciones.4,7,10,29,30
Un estudio
realizado por Becquer y colaboradores en 123 pacientes con AT no
relacionados, reveló que el 85 % presentó mutaciones truncales del gen ATM, y
por lo tanto, ausencia en la expresión de la proteína Atm.29
La ausencia de la proteína Atm en el ratón
causa letalidad embriónica temprana.25
Las
células derivadas de pacientes con AT muestran muchas anormalidades, entre las
que se encuentran: la pérdida acelerada telomérica, hipersensibilidad a la RI y
a agentes químicos como etoposida y estreptonigrina, defectos en la reparación
del ADN y en la regulación de los puntos del ciclo celular. 3,7,20,23,24
La ausencia de esta proteína en el
humano provoca, además, una pérdida celular neuronal, dando lugar a la aparición
de enfermedades neurodegenerativas progresivas.22
El mantenimiento de la estabilidad genómica depende de la existencia de
complejas redes de señalización que activan los diferentes mecanismos de
reparación del ADN. Se ha demostrado que la proteína Atm controla algunas de
estas vías de señalización.31
Defectos en
los sistemas de reparación del ADN activan los mecanismos de muerte programada o
apoptótica en las células dañadas, con la consiguiente degradación del ADN
nuclear a unidades nucleosomales. La caracterización molecular de este proceso
identifica la participación de una DNAasa específica, que es activada por
caspasas (CAD) y que cliva directamente al ADN cromosomal. En particular la CAD
3, cliva al factor inhibidor de las CAD, lo disocia y permite que este último
actúe directamente sobre el ADN celular.32
La apoptosis inducida por RI, que incluye la
acción directa de los rayos X y de partículas atómicas, depende de la activación
de las CAD 3 y 9.33
Diferentes
investigaciones han demostrado que las células irradiadas de los pacientes con
AT son incapaces de activar a las CAD 3 y 9, y por lo tanto, llevar a cabo la
apoptosis.4,7,8,33,34
Otra de las vías de
iniciación de la apoptosis es a través de p53, el mayor sustrato de Atm. Tanto
en el ratón como en humanos deficientes de Atm, la vía apoptótica dependiente de
p53 inducida por RI, está deprimida.20,29,30
La acumulación de mutaciones originadas
por defectos en los sistemas de reparación del ADN, así como la disminución del
mecanismo apoptótico, inducidos por una hipersensibilidad de las células de
pacientes con AT a las RI, se asocia con una alta incidencia de cáncer, tanto en
el ratón como en el humano.1,8,10,13,15,29,30
La apoptosis constituye un
importante mecanismo de control del crecimiento tumoral, que pone de manifiesto
la estrecha relación existente entre oncogenes, genes supresores tumorales,
ciclo celular y tumorigénesis.35
La
inactivación funcional de genes supresores tumorales y de sus productos, debido
a mutaciones somáticas o a trastornos de estos adquiridos a través de la línea
germinal, constituyen eventos fundamentales en la transformación tumoral. En
este sentido, las mutaciones al nivel del oncogen recesivo p53 y del gen
supresor tumoral BCRA1, ambos importantes sustratos del gen ATM, se encuentran
entre las alteraciones genéticas más frecuentes observadas en la patología
tumoral humana.20,35-37 El gen ATM funciona
también como un gen supresor tumoral.10
Estudios epidemiológicos realizados en familiares de pacientes
con AT, han demostrado que las mujeres heterocigóticas para ATM tienen una alta
incidencia de tumores de mama y ovario, todas ellas presentaron mutaciones del
gen BCRA1; por su parte, los hombres heterocigóticos desarrollaron con alta
frecuencia leucemias y linfomas, y todos presentaron mutaciones en el gen
p53.10,37
Se consideran especies reactivas del oxígeno o radicales libres (RL) aquellas
moléculas que en su estructura atómica presentan un electrón desapariado o impar
en el orbital externo, que le da configuración espacial que genera una alta
inestabilidad; oxida diversas biomoléculas como lípidos, proteínas,
especialmente ADN, y hace que estas pierdan sus funciones específicas.38
La acción directa de los RL sobre las bases
del ADN, o indirecta, que afecta la actividad de las proteínas que lo reparan,
da lugar a la aparición de múltiples mutaciones que favorecen la
tumorigénesis.39
Experimentos realizados
en ratones deficientes de Atm revelaron niveles aumentados de RL en áreas del
cerebro, especialmente en células de Purkinje y en neuronas dopaminérgicas. La
pérdida neuronal encontrada en estos ratones puede resultar de un estado
continuo de estrés oxidativo.40
La
hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes que caracteriza a las células de
pacientes con AT, incrementa la producción de RL en neuronas cerebelares, por lo
que pudiera ser la causa de su degeneración progresiva. La oxigenasa-1, un
importante marcador del estrés oxidativo, fue inducido en fibroblastos de
pacientes con AT.41
Estas investigaciones
constituyen la primera evidencia del papel del estrés oxidativo en la patogenia
de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, y en particular,
en la AT y en su relación con la aparición de neoplasias.40,41
Evidencias experimentales han mostrado que Atm participa en importantes vías
de señalización celular de la insulina, específicamente fosforilando a la
proteína unidora 4E-DP1 a nivel de la posición 111 del aminoácido serina y
disminuyendo la disociación del factor iniciador de la traslación, el F-4E, lo
que hace resistentes a las células a responder a la insulina e impide la entrada
de glucosa a estas.16,42
Las células
dependen, por lo tanto, de la proteína Atm para responder a la insulina, de ahí
que su deficiencia contribuya a la aparición de numerosas anormalidades
metabólicas, entre las que se encuentran: alteraciones en el metabolismo de la
glucosa y de ácidos grasos, la formación de vasos sanguíneos, el crecimiento y
desarrollo celulares, todas ellas descritas en pacientes con AT.16
Inmediatamente después del diagnóstico de AT es importante iniciar el
tratamiento, que estará dirigido a eliminar o disminuir las manifestaciones
clínicas pleiotrópicas que la caracterizan, así como las complicaciones que de
ellas se derivan.1
El paciente con AT debe
ser atendido integralmente por un equipo multidisciplinario compuesto
principalmente por neurólogos, inmunólogos, endocrinólogos, dermatólogos y
psicólogos. 1,4
Algunos medicamentos como
Piracetamydiemil se han utilizado para disminuir la ataxia cerebelosa; sin
embargo, esta avanza progresivamente a mayor grado de degeneración neuronal.
6
Para prevenir las infecciones es
necesario extremar las medidas higiénicas personales y ambientales, evitar los
procederes invasivos y mantener una nutrición balanceada, rica en vitaminas y
minerales.
Ante la sospecha de infección bacteriana, está indicado el uso
de antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. Las infecciones micóticas
y virales, aunque no son frecuentes, deben ser consideradas.2,7
Con el objetivo de potenciar la respuesta
inmunológica deletérea en estos pacientes, y disminuir la recurrencia y
severidad de las infecciones, se han utilizado algunos inmunomoduladores como
levamisol, interferones, interleucina-2 y ciclofosfamida.43
Ante la aparición de enfermedades
neoplásicas, estas deben ser tratadas rápidamente, teniendo en cuenta la
frecuente aparición de reacciones adversas y la resistencia a las drogas
citotóxicas habitualmente utilizadas.1,8,13,29
Actualmente se investiga intensamente
para incidir en algunos de los mecanismos moleculares implicados en la patogenia
de la enfermedad, como son: la hipersensibilidad celular a las RI y el
incremento del estrés oxidativo sobre diferentes sustratos celulares.38,44-46
Se ha estudiado el efecto in vitro
de algunas sustancias como inhibidores de serinas, proteasas, facilitadores
de la síntesis del glutatión, inhibidores del factor de necrosis tumoral y la
dexametasona, sobre la resistencia o la sensibilidad celular a las RI.
Los resultados obtenidos son esperanzadores, ya que todos disminuyeron
grandemente la sensibilidad de las células procedentes de pacientes con AT a las
RI.45
El tratamiento de la AT con
antioxidantes como vitamina E, vitamina C, betacaroteno, ácido alfalipoico y con
oligoelementos como cobre, selenio y manganeso, ha mostrado resultados
favorables en los pacientes.44,46,47 En 1990,
biólogos moleculares japoneses introdujeron in vitro el gen ATM humano en
células procedentes de un paciente con AT, obteniendo clones
radiorresistentes.48 Cinco año más tarde, en la
Universidad de Kyoto, otro grupo de investigadores obtuvo un híbrido
ratón-humano que contenía el fragmento humano 11q22-23, que incluye el locus
de la AT, obteniendo de forma similar múltiples clones radiorresistentes que
expresaron el gen ATM humano normal.
Hasta el momento, el pronóstico de
estos pacientes es sombrío;1,2,4,5 las
principales causas de muerte son las infecciones 2,5,7 y las enfermedades neoplásicas.8,11,13 No obstante, con la continua profundización en
los mecanismos moleculares implicados en la fisiopatogenia de la enfermedad, así
como con la aplicación de la terapia génica, con la introducción en las células
de los pacientes del gen ATM humano normal, se llegará en un futuro próximo a la
curación y prevención de esta enfermedad.