Como el año pasado, en el Royal Free Hospital in North London y en el St. Mary's Hospital (Paddington) hemos apoyado la investigación en ambas ataxias: Friedreich y las ataxias cerebelares dominantes.

En el caso de la Ataxia de Friedreich, nuestro interés está en la frataxina que es una proteína. Sabemos que una mutación genética reduce la cantidad de frataxina en las células de las personas con FA. Lo que ahora necesitamos saber es: ¿cuál es la función normal de la frataxina?, ¿cómo afecta la mutación al nivel o a la función de la frataxina?, ¿cómo daña la deficiencia de frataxina a las células?. Estamos bastante seguros de que la que frataxina está involucrada en la regulación de la cantidad de hierro en la mitocondria de celular (la mitocondria es un cuerpo pequeño dentro de la célula que produce la energía que la célula necesita para funcionar). La evidencia de esto, principalmente proviene de estudiar células de levadura. Pero las células de levadura no son células humanas, y necesitamos saber si los cambios en las células de levadura son como los cambios en las células de los pacientes con Ataxia de Friedreich.

Desgraciadamente, no es posible estudiar el papel de la frataxina directamente en personas vivas. La levadura puede arrojar una luz en lo que puede estar ocurriendo en las células humanas, pero es un organismo demasiado simple para permitirnos extraer conclusiones firmes sobre lo que está pasando en las células humanas o cómo pudiera ser rectificado el defecto genético. Por consiguiente, necesitamos desarrollar otras formas de acercamiento, incluyendo la investigación de niveles férricos en muestras del tejido y en células cultivadas, y produciendo ratones genéticamente mutados que imiten la enfermedad humana.

El equipo de investigadores del Royal Free y St Mary's ha estado llevando a cabo pruebas en muestras de tejido tomadas de los ganglios de la raíz dorsal, corazón, músculos, esqueleto, y cerebelo de varios pacientes de Ataxia de Friedreich, y sangre y células de piel tomadas de voluntarios con Ataxia de Friedreich y cultivadas en laboratorio. Las pruebas en tejidos sugieren que lo que pasa en las células de levadura se parece estrechamente a lo que ocurre en las humanas. El equipo sospecha que la pérdida de frataxina produciendo un incremento de acumulación férrica probablemente está causada por cualquier regulación férrica defectuosa o por el daño de los radicales libres. Las disminuciones en producción de energía mitocondrial y ADN, en esta teoría, es secundario a esos hechos. Esto es claramente de una relevancia vital para desarrollar una terapia eficaz. Los estudios de células cultivadas en laboratorio no están todavía completos, pero también sugieren que la reducción en la producción de energía es un efecto secundario de otros cambios que tienen lugar en las células con frataxina reducida.

Por último, el equipo del Royal Free ha estado trabajando con el Dr. Raffaele Lodi en el John Radcliffe Hospital que utiliza espectroscopia de resonancia magnética para estudiar la habilidad de la mitocondria en los músculos o en las células del corazón para generar la energía que las células necesitan para funcionar. Ellos notaron una reducción significativa en producción de energía mitocondrial siguiendo el ejercicio de brazos o piernas y en el músculo cardiaco de pacientes con Ataxia d Friedreich. Este resultado podría utilizase en un futuro para evaluar el valor de las terapias.

El equipo de St Mary ha estado intentando producir ratones (conocidos como modelo de ratón) para arrojar luz en el papel normal de la frataxina y el resultado de la mutación. Están siendo producidos dos modelos. El primer modelo será un ratón que no produce nada en absoluto de frataxina para permitir al equipo estudiar el papel del gen durante el desarrollo y maduración del sistema nervioso y su involucración en el manteniendo de células nerviosas sanas. Esto podría ser difícil, como todos, incluyendo los pacientes del FA, tienen algo de frataxina, y un ratón sin nada en absoluto podría ser incapaz de sobrevivir. El segundo modelo será un ratón con un nivel de frataxina similar al de los pacientes con Ataxia de Friedreich, creando e insertando la mutación humana en el ADN del ratón.

Cuando estos modelos se hayan creado, el equipo espera poder confirmar que muestran rasgos clínicos similares, incluida la acumulación férrica, a las personas con FA. En ese caso, el modelo de ratón serviría para evaluar la eficacia o la toxicidad de una posible terapia. El equipo de St Mary también ha estado desarrollando modelos de ratón para las autosómicas dominantes CA. La investigación en CA es complicada por el hecho que se han identificado 8 formas diferentes de la condición, etiquetadas SCA1, SCA2, SCA3, etc. Cada SCA es debida a una mutación en un gen diferente. Algunos de los genes han sido aislados ahora. Es probable que cada gen tenga una función ligeramente diferente, pero forman una porción de un mecanismo de mutación común, por ejemplo, la expansión de repetición CAG es la causa. Se ha hecho un considerable progreso entendiendo cómo las expansiones de repetición CAG causan la muerte de las células. Recientes estudios indican que se puede causar proteínas en el interior de las células para agregarlas y formar depósitos raros dentro del núcleo. Usualmente, los productos tóxicos están abajo anulados y alejados de la célula, pero éstos agregados son insolubles y se resisten a estar abajo anulados. Por consiguiente, la presencia interfiere cada vez más con el normal funcionamiento celular y finalmente conduce a su muerte prematura.

Varios modelos de ratón han sido generados a través de otros grupos, insertando la repetición, pero no son completamente representativos. St Mary ha estado intentando insertar la mutación dentro del gen para SCA2 y SCA3 (también conocida como enfermedad Machado-Joseph, que se ha estado estudiando durante algunos años). El modelo de ratón permitirá al equipo mostrar exactamente cuando y con que rapidez ocurre la deposición de los agregados y qué células nerviosas son afectadas principalmente. Esta información será del todo crítica para la evaluación de futuras terapias correctivas y proporcionará la referencia para ser juzgadas.

Estrategia de investigación 1998-99: Repasamos nuestra estrategia de investigación durante 1998-99 para asegurarnos de que estamos listos para tomar parte en los ensayos clínicos que esperamos empezar en los próximos años. Particularmente, queremos asegurarnos de que el Reino Unido juega un papel importante y que los adelantos estén accesibles aquí a los pacientes lo más pronto posible.