En los 5 años pasados, los avances de la genética molecular han originado una revolución en el campo de la neurogenética impactando directamente al hacer diario de la neurología clínica con diversos hallazgos sorprendentes. Posiblemente, el concepto más importante generado en estos años ha sido el de trinucleótidos expandidos inestables que afecta a un grupo significativo de trastornos neurodegenerativos como veremos en detalle más adelante.
1- SÍNDROME DE ANGELMAN: El síndrome de Angelman (AS) está dado por retraso mental de moderado a severo, convulsiones, ausencia de lenguaje, movimientos atáxicos, risa inapropiada, protrusión de la lengua y prognatismo. Aproximadamente el 70% de los casos se deben a deleciones en el cromosoma materno que abarcan la región 15q11-q13 donde se ubica el gen SNRPN. El 3-5% de los casos reciben dos copias del gen de origen paterno y ninguna copia materna (UPD) y estos casos se comportan como los delecionados, al carecer de la copia materna del gen. El 25% de los casos se deben al fenómeno de no expresión del gen SNRPN de origen materno (imprinting).
2- ENFERMEDAD DE HUNTINGTON: La enfermedad de Huntington (HD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva autosómico dominante que suele manifestarse en edades adultas (35-40 años). Puede diagnosticarse clínicamente desde su presentación ya que se manifiesta por movimientos involuntarios, demencia progresiva y sintomatología psiquiátrica. Existen muchos cuadros clínicos que presentan trastornos del movimiento y que en sus presentaciones inespecíficas pudieran confundirse con la HD, por lo que el diagnóstico genético es de gran ayuda a la hora de establecer diagnósticos diferenciales. La causa de la enfermedad radica en la expansión inestable del trinucleótido CAG en el gen huntingtin del cromosoma 4. El rango de normalidad está marcado entre 9 y 28 copias, mientras que el de enfermo es cuando excede las 39 copias. La edad de debut de la enfermedad guarda estrecha relación con el tamaño de la expansión.
3- ATROFIA DENTATORUBRAL: La atrofia dentatorubral palidoliusiana (DRPLA) es una enfermedad neurodegenerativa rara con un patrón de herencia autosómico dominante. Clínicamente se caracteriza por una gran variedad de síntomas que pueden observarse en muchos otros cuadros neurológicos: mioclonus, epilepsia, ataxia cerebelar, coreoatetosis y demencia, de ahí la importancia del diagnóstico molecular como herramienta auxiliar para establecer el diagnóstico diferencial frente a cuadros inespecíficos con alguna de estas manifestaciones. La DRPLA también tiene como defecto genético la presencia del trinucleótido CAG expandido en un gen ubicado en el cromosoma 12. En individuos normales podemos encontrar hasta 23 trinucleótidos CAG repetidos, mientras que en enfermos de DRPLA las expansiones son de 49 o más.
4- ATAXIA DE FRIEDREICH: La Ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad neurodegenerativa con herencia autosómico recesiva que tiene una incidencia de 1 en 50000. La FRDA se caracteriza por debilidad muscular progresiva y ataxia de extremidades, disminución y ausencia de reflejos osteotendinosos en las piernas, pérdida del sentido de la posición, disartria, trastornos piramidales en las piernas. En casi todos los pacientes se desarrolla una cardiomiopatía que en el ECG se manifiesta por una inversión de la onda T con desplazamiento negativo del segmento S-T simulando un infarto de miocardio. El 10% de los pacientes desarrolla una diabetes mellitus. La edad de comienzo de la enfermedad está en torno a la pubertad, casi siempre antes de los 25 años presentando un curso lento y progresivo.
La clínica del cuadro puede ser muy inespecífica y puede disponer de un test diagnóstico genético de alta sensibilidad se convierte en una herramienta de gran utilidad para el diagnóstico diferencial. La mutación responsable de la enfermedad radica en el gen X25/STM7 mapeado en 9q13 y está caracterizada por la expansión del trinucleótido GAA. En individuos normales encontramos 7-34 repeticiones, mientras que en los pacientes FRDA las expansiones son de 120 o más.
5- ATAXIA ESPINOCEREBELOSA 1: La ataxia espinocerebelosa 1 (SCA1) es una enfermedad neurodegenerativa con una herencia autosómico dominante que tiene una incidencia de 1 en 20 000. La SCA1 se caracteriza por ataxia progresiva, disartria, amiotrofia y disfunción bulbar. Aunque generalmente la SCA1 tiene su debut en la vida adulta, la variante juvenil suele verse. En las familias con SCA1 podemos encontrar el fenómeno de anticipación. La mutación responsable de la SCA1 reside en un gen recientemente identificado que mapea en la región 6p22-p23 y está dada por la expansión del trinucleótido CAG. Los individuos normales exhiben menos de 35 expansiones, mientras que los enfermos tienen expansiones superiores a 45.
Existen otras variantes autosómico dominantes de degeneración espinocerebelosa y todas ellas tienen expansiones del trinucleótido CAG, éstas, junto a la enfermedad de Huntington son ejemplos de una nueva categoría de enfermedades neurodegenerativas, las llamadas enfermedades causadas por residuos de poliglutamina, ya que todas comparten el mismo mecanismo molecular aunque el gen afectado es diferente en cada una de ellas.
6- ATAXIA ESPINOCEREBELOSA 3 O ENFERMEDAD DE MACHADO JOSEPH: La enfermedad de Machado Joseph o ataxia espinocerebelosa 3 (SCA3) es otra variante rara dentro de este grupo heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas con una herencia autosómico dominante. La mutación responsable de la SCA3 reside en un gen que mapea en la región 14q32.1 y está dada por la expansión del trinucleótido CAG. Los individuos normales exhiben menos de 36 expansiones, mientras que los enfermos tienen expansiones superiores a 66.
7- ATAXIA ESPINOCEREBELOSA 7: Es una ataxia autosómico dominante con degeneración retiniana (ADCAII) que también pertenece al grupo de enfermedades causadas por residuos de poliglutamina con una herencia autosómico dominante. La mutación responsable de la SCA7 reside en un gen ubicado en la región 3p12-p21.1 que codifica para la proteína ataxina-7, y su defecto molecular está dado por la expansión del trinucleótido CAG. Los individuos normales exhiben menos de 18 expansiones, mientras que los enfermos tienen expansiones superiores a 30 CAG.
8- DISTROFIA MIOTÓNICA: La distrofia miotónica (DM) es una enfermedad autosómico dominante relativamente común con una incidencia estimada de 1 en 8000; sin embargo, como los individuos moderadamente afectados pasan sin ser diagnosticados como tal, se cree que la incidencia es mucho mayor que la reportada en la mencionada cifra. La presentación clínica del cuadro muestra una extraordinaria variabilidad, algo que se manifiesta dentro de la misma familia. Se ha descrito como con el paso de las generaciones las características clínicas se tornan más severas y la edad de debut va descendiendo, fenómeno conocido como anticipación. La mutación causante de la DM está representada por la expansión del trinucleótido GCT en el gen miotonin-protein-kinasa del cromosoma 19. En los individuos enfermos las expansiones se van de 50 a miles de GCT. El tamaño de los alelos se puede correlacionar con la clínica explicando el fenómeno de anticipación.
9- DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER: La distrofia muscular de Duchenne es la forma más común de distrofia muscular pues afecta a 1 de cada 3500 varones. La distrofia muscular de Becker se debe a mutaciones en el mismo gen pero clínicamente tiene un curso más benigno.
Desde que se clonó el gen en 1987, el conocimiento de estas enfermedades ha avanzado espectacularmente. Mediante el análisis por genética molecular podemos detectar el 98% de las mutaciones posibles. Debido a esta alta sensibilidad diagnóstica, el análisis molecular es usado hoy en día en todo el mundo para la evaluación diagnóstica de la enfermedad, evitando la necesidad de emplear otras técnicas más costosas e invasivas.
10- CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A: Entre todas las neuropatías periféricas las tipo Charcot-Marie-Tooth (CMT) son las más frecuentes con una incidencia de 1 en 2500, siendo una de las enfermedades más prevalentes dentro de las que presentan herencia autosómico dominate. CMT es una enfermedad con gran heterogeneidad clínica y genética que generalmente suele presentarse con una lenta y progresiva atrofia de la musculatura distal, afectando predominantemente a la inervada por el nervio peroneal.
Desde el punto de vista genético tenemos varias formas de CMT, unas con herencia ligada al cromosoma X, otras autosómico recesivas y la mayoría con herencia autosómico dominante. También existen casos de CMT sin historia familiar o esporádicos. La variante más común es la CMT- 1A con un patrón de herencia autosómico dominante. La mayoría de estas formas de CMT presentan como alteración genética una duplicación parcial de la región cromosómica 17p11.2 que afecta al locus del gen PMP-22. Esta duplicación puede verse tanto en la mayoría de los casos familiares como en un 80-90% de los casos esporádicos.
Una variante fenotípica del CMT-1A es el Síndrome de Roussy-Levy que fue descrito en 1926 como una enfermedad caracterizada por pies cavus y arreflexia tendinosa, debilidad de extremidades distales, tremor en miembros superiores, ataxia y pérdida de sensibilidad distal. El defecto genético del Síndrome de Roussy-Levy suele ser la duplicación parcial de la región cromosómica 17p11.2. Además de la duplicación génica, existe un 10-20% de casos en los que puede demostrarse la presencia de una mutación puntual.
11- ENFERMEDAD DE TAY-SACHS - GANGLIOSIDOSIS GM2: Suele debutar entre los 6-8 meses con pérdida del control de la cabeza y de la habilidad de sentarse. Al examen oftalmológico suele detectarse la mancha rojo-cereza. El curso es progresivo llevando a la espasticidad, sordera y ceguera. La muerte suele sobrevenir a los 5 años. Con una herencia autosómico recesiva la enfermedad de Tay-Sachs se debe a una mutación que afecta la cadena alfa de la beta-hexosaminidasa A.
Existen al menos 20 mutaciones diferentes descritas para la población europea. En ingleses no judíos hay una alta frecuencia de mutaciones en el intrón 9 del gen, mientras que en judíos Ashkenazi se describe una mutación en el intrón 12 y otra en el exón 11.
De las 4 variantes conocidas de gangliosidosis GM2 sólo en la Enfermedad de Tay-Sachs el déficit del enzima hexosaminidasa A es total mientras se elevan considerablemente los valores del hexosaminidasa B.
En la variante juvenil de la enfermedad, que suele presentarse por distonía progresiva o por ataxia cerebelosa, la mutación más frecuente está dada por un cambio de glicina por aspártico en la posición 250 de la cadena alfa de la hexosaminidasa A. Existe otra variante, la del adulto, con un debut alrededor de los 30 años simulando una enfermedad de la neurona motora por su sintomatología, o presentándose como una ataxia cerebelosa de debut tardío. En este caso, la mutación afecta la posición 269 de la subunidad alfa de la hexosaminidasa A. En estas tres variantes: clásica, juvenil y adulta, la enfermedad se hereda mediante un patrón autosómico recesivo.
12- ENCEFALOMIOPATÍAS MITOCONDRIALES: Desde el punto de vista genético el defecto en el ADN mitocondrial puede estar compartido por diferentes enfermedades mitocondriales, aunque en una misma enfermedad pueda existir una gran heterogeneidad en cuanto a los defectos posibles. Una única deleción extensa puede encontrarse en el Síndrome de Kearns-Sayre, en la Enfermedad de Pearson y en la Oftalmoplejia Externa Progresiva Crónica. En cuanto a la herencia, el Síndrome de Kearns-Sayre puede heredarse como un carácter dominante, mientras que en MERRF, MELAS, NARP y LHON, cuando se demuestra como causa una mutación puntual, la herencia es exclusivamente por línea materna (herencia materna). En algunas enfermedades como en el Kearns-Sayre y el Síndrome de Pearson podemos hallar deleciones afectando a poblaciones de mitocondrias del músculo y duplicaciones que afectan a las provenientes de células sanguíneas.
Uno de los factores más importantes a considerar en las miopatías mitocondriales es la heteroplasmia, término que considera la existencia de más de una población de mitocondrias (unas con la mutación y otras sin ella) en una misma célula. El grado de heteroplasmia varía de célula a célula y de tejido en tejido provocando las variaciones que podemos observar en el cuadro clínico.