28- ATAXIAS Y GENÉTICA. Por el Dr. José Berciano. Revista "Medicina Clínica" (Vol 115, núm. 4, 26/6/2000). Copiado por Miguel-A. a partir de una fotocopia entregada en la Conferencia de Ataxias de Madrid.

Dr. José Berciano. & Servicio de Neurología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. & Avda. Valdecilla, s/n. & 39008 - Santander..

Las ataxias hereditarias comprenden un amplio grupo de síndromes clínica y genéticamente heterogéneos, cuya característica básica es un trastorno variable de la coordinación motora secundario a degeneración espinocerebelosa primaria (1).

Hasta hace un par de décadas, la nosología de las ataxias hereditarias había sido uno de los capítulos más complejos de la neurología, al extremo de que Refsum y Skre (2) escribieron lo siguiente "desde un punto de vista clínico no es exagerado afirmar que hay tantas clasificaciones como estudiosos del tema". Tras una etapa clinicopatológica de más de un siglo de duración, recientes estadios clinicogenéticos han venido a desenmarañar la cuestión abriendo nuevas e inesperadas perspectivas etiopatogénicas. En estas condiciones, parece oportuno efectuar un breve rastreo histórico para abordar después el panorama actual de las ataxias hereditarias.

La semántica del término "ataxia" fue admirablemente estudiada por Bell y Carmichael (3). Según estos autores, "ataxia", que literalmente significa irregularidad, confusión o desorden, fue así utilizado desde Hipócrates para indicar que la enfermedad va a ser prologada. En el lexicón de Mayne de 1853 (cf ref 3) "ataxia" se aplica a las perturbaciones que acontecen en el curso de las enfermedades en general, pero sin una referencia específica al sistema nervioso Tal referencia queda perfectamente establecida por Althaus, quien en 1877 define el epónimo ataxia como una alteración del equilibrio y de la coordinación de los movimientos voluntarios, pero sin relación alguna con la parálisis, temblor o corea (cf ref 3). El cambio

sustancial posterior fue la tendencia a emplear el término "ataxia" para la designación de ciertas degeneraciones espinocerebelosas primarias que empiezan a describirse a mediados del siglo XIX y que esencialmente comprenden las siguientes formas clínicas (4): ataxia de Friedreich (AF), praplejía espástica hereditaria (PEH), atrofia olivopontocerebelosa (AOPC) familiar (tipo Menzel) y esporádica (tipo Dejerine-Thomas), atrofia cerebelosa cortical (ACC), familiar (tipo Holmes), y esporádica (tipo Mane-Foix-Alajouanine), y síndrome de Ramsay-Hunt.

En 1907 Holmes (5) propuso que las ataxias deberían dividirse sobre la base de los hallazgos anatomopatológicos autópsicos. Contrariamente a Marie (6), que había planteado subdividir la ataxia a partir del cuadro clínico, Holmes consideró que la mayoría de los casos de ataxia cerebelosa progresiva entrarían en la categoría de la AOPC o de la ACC. Cinco décadas después, Greenfieid amplió esta propuesta de clasificación anatomopatológica dividiendo las ataxias en formas espinales (AF y PEH) y formas cerebelosas (AOPC y ACC) incluyendo la degeneración dentado-rúbrica (síndrome de Ramsay-Hun). Antes y después de la publicación de la celebérrima monografía de Gfeenfleld, hubo numerosos intentos de clasificación de las ataxias; a título de ejemplo señalaremos que Komgsmark y Weiner (8) propusieron subdividir la AOPC en cinco subtipos

Pese a su amplia utilización, la clasificación anatomopatológica tenía dos grandes inconvenientes (9). En primer lugar, no es especialmente útil para los médicos, quienes, como es lógico, desean contar con un diagnóstico de trabajo antes de que los resultados del estudio autópsico estén disponibles. En segundo lugar, se pasa por alto que la heterogeneidad genética afecta no sólo al fenotipo clínico, sino también al neuropatológico, esto es, la clasificación es inaplicable en estirpes cuyos hallazgos autópsicos no son concordantes (p ej. casos de AOPC o ACC en diferentes miembros de una misma familia).

El panorama nosológico de las ataxias hereditarias sufrió un auténtico vuelco con los trabajos de Harding (10) al proponer una clasificación basada en criterios clínicos (edad de inicio y semiología) y tipo de herencia, que son ciertamente las herramientas que utiliza el médico en la práctica clínica De este modo, Harding distinguió cinco grandes categorías, a saber: ataxias de inicio congénito, ataxia cerebelosa progresiva con inicio por debajo de los 20 años (formas usualmente transmitidas con una herencia autosómica recesiva [AR] que comprenden la AF y sus variantes), ataxias cerebelosas progresivas del adulto (formas hereditarias usualmente transmitidas con herencia autosómica dominante [AD] y formas esporádicas), ataxias periódicas (herencia AD) y PEH (formas puras y complicadas con herencia AD o AR). Dentro de las ataxias cerebelosas progresivas AD, Harding distinguió tres fenotipos diferentes (tipo I. con síndrome cerebeloso-plus, tipo II, con síndrome cerebeloso-plus y degeneración retiniana, y tipo III, con síndrome cerebeloso puro), indicación inequívoca de su heterogeneidad genética. Esta clasificación clinicogenética de las ataxias fue pronto universalmente aceptada y se constituyó en una herramienta fundamental para la "era molecular" que iba a llegar una década mas tarde. Partiendo de esta clasificación, Polo et al (11) establecieron que la prevalencia de las ataxias y PEH en nuestro medio es de 20 casos por 100.000 habitantes.

Entre 1960 y 1984 varios estudios de ligamiento genético efectuados en familias con ataxia dominante permitieron establecer que en un pequeño subgrupo la enfermedad iba ligada a los marcadores del sistema HLA en el cromosoma 6 (cf ref 1,12). Posteriormente se demostró que esta forma de ataxia estaba en realidad estrechamente ligada no al HLA, sino al marcador D6S89 (13), fue designada con el epónimo SCA1 (de spinocerebellar ataxia). Dos hitos históricos posteriores fueron la localización del gen de la ataxia dominante de origen cubano (SCA2) en el cromosoma 12 (14) y del gen de la AF en el cromosoma 9 (15).

A comienzos de la pasada década se sabía que ciertas enfermedades causadas por mutaciones dinámicas CAG (corea de Huntington) o CTG (distrofia miotónica) suelen cursar con fenómeno de anteposición genética (adelantamiento del comienzo sintomático en las generaciones más jóvenes), un hecho clínico no reconocido para las ataxias dominantes. Habiendo observado que tal fenómeno sí ocurría en dos de sus estirpes de SCA1, y obviamente a contracorriente de los dogmas científicos entonces prevalecientes. Orr et al (16) establecieron la hipótesis de que la ataxia dominante podría ser otra enfermedad asociada a mutación dinámica, lo cual les condujo a descubrir que su base molecular es una expansión del triplete CAG codificante de tractos de poliglutamina. Este descubrimiento abrió la caja de Pandora en el estudio de las ataxias hereditarias: desde 1993 se han localizado 11 loci adicionales para las ataxias dominantes; se ha establecido que la base molecular en seis de estos síndromes es ya una expansión heterocigota y exónica del triplete CAG (SCA1 a 3,

SCA6, SCA7, y atrofia dentadorrubropalido-luysiana) o bien una expansión heterocigota e intrónica del triplete CTG (SA8); se ha descubierto que el mecanismo molecular de las ataxias episódicas es una mutación puntual heterocigota en los genes de los canales del potasio (cromosoma 12; tipo 1) o del calcio (cromosoma 19; tipo 2); y finalmente se ha demostrado que la AF es causada por una mutación dinámica intrónica y homocigota del gen X25 (17 y 18). A ritmo frenético se están descubriendo nuevos loci o clonando nuevos defectos moleculares, de modo que cualquier manuscrito al respecto está condenando a cierto grado de obsolescencia cuando aparece en prensa.

En menos de una década la nosología de las ataxias hereditarias se ha movido de una etapa clinicopatológica, en la que había estado anclada durante más de un siglo, a otra etapa patogénica. En efecto, los grandes avances de la genética molecular han permitido vislumbrar los mecanismos causantes de la degeneración del cerebelo y de otras estructuras implicada en el control motor. En el caso de SCA6 y de las ataxias episódicas, se trata de una disfunción de los canales de potasio o calcio, motivo por lo cual estos síndromes se incluyen en el creciente abanico de las enfermedades de los canales (19 y 20). En las restantes SCA causadas por expansión exónica del triplete CAG, se produce la correspondiente inserción de tractos de poliglutamina en los productos génicos, que son las ataxinas y atrofina. Aunque se desconocen las funciones de estas proteínas, se sabe que la expansión de los correspondientes tractos de poliglutamina modifican su conformación, lo que implica alteración de su proteólisis, interacciones patológicas con otras proteínas especificas de cada sistema neuronal. y desarrollo de agregados proteicos nucleares o citoplasmáticos (21 y 22).

Probablemente la enfermedad neuronal en las SCA con ataxinas mutadas sea la resultante de dos factores: valores de proteína mutante y duración del tiempo de exposición de la neurona a esta proteína, lo que en el ser humano puede implicar vanas décadas (22). Sea como fuere, las alteraciones de la con formación proteica están involucradas en el origen de numerosas enfermedades neurodegenerativas, y la dilucidación de los mecanismos patogénicos constituye un auténtico reto para el futuro inmediato, porque en ello va la consecución del esperadísimo tratamiento etiológico. Finalmente, la mutación dinámica GAA asociada a la AF origina déficit de frataxina, una proteína mitocondnal cuya consecuencia es la acumulación de radicales libres y disfunción mitocondrial (23).

Yendo ahora al terreno de la practica clínica, los descubrímientos moleculares que nos ocupan han permitido el desarrollo de pruebas diagnósticas para corroborar la sospecha clínica, para tipificar el genotipo y, circunstancialmente para llevar a cabo un diagnóstico presintomático o prenatal En este numero de MEDICINA CLÍNICA, Mayo Cabrero et al (24) presentan los resultados de un extenso estudio molecular efectuado en 121 enfermos cuya sintomatología inicial fue ataxia de la marcha. De los 39 casos con herencia AR, 21 (17 % del total de la casuística) fueron catalogados como AF, lo que confirma que ésta es la forma de ataxia hereditaria más frecuente (11). De los 22 casos clínicamente diagnosticados de ataxia dominante, el estudio molecular fue positivo en 13 (59 %), con la siguiente distribución de genotipos SCA3 en el 27 %, SCA7 en el 18 %, SCA6 en el 9 % y SCA2 en el 5 %. Al comparar estos resultados con los de otro reciente estudio en la población española (25), se comprueba cierta variabilidad genotípica y que el porcentaje de casos sin tipificación del genotipo puede ser incluso mayor. Considerando en conjunto ambos trabajos, se deduce que los estudios de epidemiología genética son esenciales para el diseño de la estrategia del estudio molecular en cada área geográfica y que está por localizar un numero sustancial de otros loci. Mayo Cabrero et al (24) han observado la mutación de SCA6 o SCA8 en un par de enfermos con ataxia esporádica e idiopática del adulto. En la mayor parte de las series, incluyendo la nuestra (25), la ataxia esporádica no se asocia con mutaciones dinámicas o éstas son excepcionales. Sea como fuere, en alguna de estas series no se investigaron los genes de SCA8 o SCA6. Así pues, este interesante hallazgo deberá ser confirmado en futuros estudios.

La genética molecular ha corroborado que las ataxias hereditarias, y particularmente las transmitidas con herencia AD, son síndromes heterogéneos, como había intuido Harding. Lo que nadie había pronosticado es la enorme variabilidad genotípica que prolonga la vetusta complejidad nosológica de las ataxias. Para el estudioso del tema queda el consuelo de que, por primera vez, tal complejidad está al servicio de esclarecer su etiopatogenia y de lograr una terapéutica preventiva y curativa.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

(1) Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edimburgo Churchill Livingstone, 1984.

(2) Refsum S, Skre H. Nosology, genetics and epidemiology of hereditary ataxias with particular reference to the epidemiology of these disorders in western Norway. Adv Neurol 1978; 19: 497-508.

(3) Bell J, Carmichael EA. On hereditary ataxia and spastic paraplegia. En: Fisher RA, editor Treasury in human inhritance, vol. IV. parte III. Cambridge: Cambridge al University Press. 1939: 248-566.

(4) Berciano J, Pascual J, Poto JM. History of ataxia research: En Klockgether T. editor, Neurological ataxia. Nueva York Marcel Dekker, 2000. En prensa.

(5) Holmes G. An attempt to classify cerebellar disease, with a note on Marie's hereditary cerebellar ataxia. Brain 1907; 30: 545-567.

(6) Marie P. Sur l'hétéroataxie cérébelleuse. Sem Méd (París) 1893; 13: 444-447.

(7) Greenfield JG. The spino-cerebellar degenerations. Oxford Blackweil 1954.

(8) Konigsmark BW, Weiner LP. The olivopontocerebellar atrophies: a review. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 227-241.

(9) Berciano J. Olivopontocerebellar atrophy. En: Jankovic J. Tolosa E. editores. Parkinson's disease and movement disorders, (3 * ed ) Baltimore. Williams and Wilkms. 1998: 263-295.

(10) Harding AE. Classification of the heredilary ataxias and paraplegias. Lancet 1983; 1: 1151-1153.

(11) Polo JM ,Calleja J, Combarros O, Berciano J. Hereditary ataxias and paraplegias in Cantabria, Spain. An epidemiological and clinical study. Brain 1991; 114: 855-866.

(12) Haines JL, Schut U, Weitkamp LR, Thayer M, Andersen VE. Spinocerebellar ataxia in a large kindred age: at onset reproduction and genetic linkage studies. Neurology (Cleveland) 1984; 34: 1542-1548.

(13) Keats BJB, Pollack MS, McCall A, Wilensky MA, Ward U, Lu M, et al. Tight linkage of the gene for spinocerebellar ataxia to D6S89 on the short arm of chromosome 6 in a kindred for which close linkage to both HLA and F13A1 is excluded. Am J Hum Genet 1991; 49: 972-977.

(14) Gispert S, Tweils R, Orozco G, Brice A, Weber J, Heredero L, et al. Chromosomal assignment of the second locus for autosomal dominant cerebelo ataxia (SCA2) to chromosome 12q23 24 1 Nat Genet 1993; 4: 295-299.

(15) Chamberlain S, Shaw J, Rowland A, Wallis J, South S, Nakamura Y, et al. Mapping of mutation causing Friedreich's ataxia to chromosome 9. Nature 1988; 334: 248-250.

(16) Orr HT, Chung M, Banfi S, Kwiatkowski TJ, Servadio A, Beaudel AL, et al Expansion of an unstable trinudeotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nat Genet 1993; 4: 221-226.

(17) Hammans SR. The inherited ataxias and new genetics. J Neurol Neuro surg Psychiatry 1996; 61: 327-332.

(18) Subramony SH, Vig PJS, McDa niel DO. Dominantly inherited ataxias. Semin.Neurol 1999; 19: 419-425.

(19) Griggs RC, Nutt JG. Episodic ataxias as chanelopathies. Ann Neurol 1995; 37: 285-287.

(20) Ptácek LI. Ion channel diseases episodic disorders of the nervous system. Semin Neurol 1999; 19: 363-369.

(21) Malilla A. Inclusiones intranucleares en tos síndromes por mutación dinámica CAG, ┐cuál es su papel patogénico?. Neurología 1999; 14: 146-148.

(22) Lin X, Cummings CJ, Zohgbi HY. Expanding our understanding of polyglutamine diseases through mouse models. Neuron 1999; 24: 499-502.

(23) Pandolfo M. Molecular pathogenesis of Friedreich's ataxia. Arch Neurol 1999; 56: 1201-1208.

(24) Mayo Cabrero D, Hernández Cristóbal J, Cantarero Duque S, Martínez Delgado B, Urioste Azcona M, Robledo Batanero M, et al. Distribución de ataxias hereditarias dominantes y ataxia de Friedreich en la población española. Med Clin (Barc) 2000; 115: 121-125.

(25) Pujana MA, Corral J, Gratacós M, Combarros O, Berciano J, Genis D, et al. Spinocerebellar ataxias in Spanish patients: genetic analysis of familial and sporadic cases. Hum Genet 1999; 104: 516-522.