34- ATAXIAS HEREDITARIAS ANTES Y DESPUÉS DE LA GENÉTICA MOLECULAR. Por el Dr. José Berciano. Progresos en diagnóstico prenatal. Ponencias del XXI congreso de la Sociedad Española de genética humana. (Oviedo, 8 y 9 de Octubre del 2001). Copiado de texto escrito por Cristina Fernández, y Miguel-A. Cibrián.

INTRODUCCIÓN:

Las ataxias hereditarias comprenden un grupo de síndromes heterogéneos cuyas características fundamentales son ataxia de lenta evolución (ocasionalmente, ataxia episódica o paraparesia espástica) y degeneración espinocerebelosa primaria. Con esta definición quedan excluidas las ataxias secundarias a síndromes por errores innatos del metabolismo, tales como las aminoacidurias o enfermedades por acumulo lisosómico. Inicialmente divididas a partir de criterios clínico-patológicos, en la actualidad las ataxias hereditarias se clasifican en función de criterios clínicos y genéticos (1). Tal clasificación clínico-genética actualizada, que será la utilizada en este capítulo, figura en la tabla 1. La prevalencia de las ataxias hereditarias es de 20 casos por 100.000 habitantes (2).

ATAXIAS CONGÉNITAS

Las ataxias congénitas son raras y usualmente debidas a alteraciones del desarrollo del cerebelo y tallo cerebral. El patrón de herencia habitual es autosómico recesivo (AR). Las manifestaciones clínicas más frecuentes son oligofrenia, ataxia, retraso en el desarrollo motor y nistagmus. Puede haber síndromes específicos tales como los de Joubert (ataxia congénita con hipernea episódica, retraso mental y movimientos oculares anómalos), de Gillespie (ataxia congénita, retraso mental y aniridia parcial), o de Payne (herencia ligada al sexo, espasticidad y retraso mental). Recientemente se han reconocido dos tipos de hipoplasia pontocerebelosa (HPC) (3). En la HPC-1 es característica la aparición de signos de asta anterior que rememoran la enfermedad de Werdnig-Hoffman. HPC-1, sin embargo, no va ligada a los marcadores de la atrofia muscular espinal (cromosoma 5q). HPC-2 cursa con corea que evoluciona hacia postulas distónicas cuando el infante alcanza la adolescencia. El diagnóstico diferencial de las HPC ha de hacerse con el síndrome de la transferrina deficiente en carbohidratos.

No debe pasarse por alto que la ataxia de inicio infantil puede ocurrir en genealogías con transmisión autosómica dominante AD) y marcada anticipación genética (vide infra). De hecho, los autores han estudiado tal caso en un extenso árbol genealógico de ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA-7) con anticipación genética a lo largo de cuatro generaciones, lo cual condujo a que el inicio sintomático en un paciente de la cuarta generación ocurriera a los dos años de edad

Ataxia cerebelosa progresiva de inicio precoz (EOCA en la abreviatura anglosajona de early onset cerebellar ataxia).

En EOCA el inicio sintomático ocurre por debajo de los 20 años. EOCA comprende dos grandes categorías: ataxia Friedreich (AF) y síndromes de ataxia precoz diferentes de la Ataxia de Friedreich.

Ataxia de Friedreich

La Ataxia de Friedreich es la forma más frecuente de las ataxias hereditarias con una prevalencia de 47 casos por 100.000 habitantes (2).

Etiología y patogenia: La herencia es AR. El gen (X25) está localizado en el cromosoma 9p. La mutación génica consiste en una expansión intrónica y homocigótica del triplete GAA. En condiciones normales el número de repeticiones GAA oscila entre 8 y 22, mientras que en AF la expansión se mueve entre 200 y 1700 (4). El grado de mutación dinámica del alelo más pequeño se correlaciona directamente con la gravedad de la enfermedad e inversamente con la edad de inicio En una pequeña proporción de casos puede haber una mutación dinámica en un alelo y una mutación puntiforme en el otro. El producto del gen es frataxina, una proteína de distribución ubicua, que es más abundante en los tejidos predominantemente afectados por la enfermedad (sistema nervioso, corazón y páncreas). El defecto génico altera el procesamiento del ARNm de frataxina, lo cual tiene como consecuencia una proteína truncada (5). Frataxina es una proteína mitocondrial codificada por el ADN nuclear y su transcripción defectuosa origina disfunción de las mitocondrias, que a la postre probablemente sea la responsable de los cambios degenerativos de la Ataxia de Friedreich. Frataxina está implicada en el transporte del hierro mitocondrial y su disfunción justifica un desequilibro en la distribución del hierro, con acumulación en las mitocondrias y relativa reducción citosólica.

Anatomía patológica: Hay atrofia de los ganglios raquídeos posteriores, columnas de Clarke, células de Purkinje, núcleos dentados del cerebelo y neuronas piramidales del cortex motor (6,7). Esta extensa neuronopatía va acompañada de pérdida de axones sensitivos distales y desmielinización de los cordones posteriores, pedúnculos cerebelosos superiores, y tractos piramidales y espinocerebelosos. Puede haber desmielinización de las raíces de entrada de los nervios glosofaríngeo, vago y coclear, y atrofia parcial de los núcleos vestibular y rojo, del globo pálido y del tálamo óptico. En el corazón se observa hipertrofia ventricular y fibrosis intersticial con presencia ocasional de necrosis de fibras e infiltrados inflamatorios.

Cuadro clínico: El comienzo sintomático ocurre habitualmente antes de los 20 años. La inseguridad en la marcha es la forma de presentación usual. El cuadro clínico establecido incluye semiología neurológica, esquelética, cardiaca y endocrinológica (1). Es constante observar progresiva ataxia cerebelosa estática y apendicular y disartria escandida. En el curso de la enfermedad acostumbra a aparecer debilidad piramidal que predomina en las piernas. Los reflejos miotáticos, excepto el mandibular, están abolidos, las respuestas plantares son extensoras. Arreflexia e inicio sintomático por debajo de los 20 o 25 años fueron considerados criterios obligatorios para el diagnóstico de la AF (1). Con el advenimiento de los estudios de genética molecular, sin embargo, se sabe que una cuarta parte de los enfermos con la mutación homocigota de la AF tienen un cuadro atípico, sea porque tienen un inicio tardío (LOFA, abreviatura anglosajona de late onset Friedreich's ataxia) o preservación de los reflejos miotáticos (FARR, de Friedreich's ataxia with retained reflexes). Otro hallazgo constante es la hipopalestesia de predominio distal y en extremidades inferiores, que a menudo se manifiesta por marcha tabética o signo de Romberg positivo. La degeneración radiculocordonal posterior justifica la ausencia o escasa relevancia de la elasticidad de reposo, incluso en casos con acusada debilidad piramidal y probada degeneración de los haces piramidales en el examen necrópsico. La semiología oculomotora incluye una combinación variable de los siguientes signos: ondas cuadradas, disminución del nistagmus optocinético, nistagmus de la mirada y de rebote, saccadas dismétricas, y fijación defectuosa del reflejo vestíbulo-ocular. Entre las manifestaciones raras o inconstantes se cuentan amiotrofia, sordera, atrofia óptica, urgencias urinarias y acroeritrocianosis. Es característica de la AF la ausencia de demencia o de signos extrapiramidales.

La semiología esquelética incluye cifoescoliosis y pie cavo. La cifoescoliosis ocurre en el 85░/o de los casos, suele ser más acusada en pacientes con inicio más precoz, y su máximo desarrollo coincide con la pubertad, esto es, en relación con el estirón del crecimiento. Los síntomas cardíacos (p. ej., disnea de esfuerzo o palpitaciones) aparecen en una minoría de enfermos en las fases iniciales de la enfermedad, si bien estos incrementan en frecuencia con el transcurso de la enfermedad. Los estudios electrocardiográficos consecutivos revelan casi constantemente incisión de la onda T, hipertrofia ventricular o arritmias. Las alteraciones ecocardiográficas, menos frecuentes, incluyen hipertrofia ventricular concéntrica, hipertrofia septal asimétrica o hipocinesia global. En torno al 10% de los casos desarrollan diabetes mellitus, de los cuales una cuarta parte se controlan con antidiabéticos orales, mientras que los restantes requieren insulina.

Diagnóstico: El diagnóstico clínico de AF se debería considerar en todo paciente con ataxia progresiva, familiar o esporádica, especialmente si hay evidencia de inicio precoz y sospecha de transmisión AR. Aunque una herencia AD probablemente debería excluir la AF, debe recordarse que hay descritas estirpes con transmisión "pseudodominante" (2). Los estudios de laboratorio comprenden pruebas neurofisiológicas, de neuroimagen y de genética molecular. Dejando aparte la detección de una posible hiperglucemia, los estudios analíticos de rutina hematológicos, bioquímicos y de líquido cefalorraquídeo (LCR) son normales.

La miocardiopatía es característica de la AF: dado que casi siempre es subclínica, su detección requiere la realización de electrocardiogramas y ecocardiogramas consecutivos. Las pruebas de neuroimagen, TAC y RM, acostumbran a demostrar atrofia de la médula espinal usualmente acompañada de atrofia cerebelosa y de incremento del cuarto ventrículo (8). Estos hallazgos se correlacionan con el substrato neuropatológico (vide supra). El incremento en la superficie del cuarto ventrículo probablemente se deba a la degeneración de las vías cerebelo-fugales.

La neuronopatía sensitiva con la correspondiente axonopatía central y periférica justifica la atenuación o ausencia de los potenciales de acción de los nervios sensitivos y de los potenciales evocados somatosensoriales. La degeneración de la vía piramidal se correlaciona con una prolongación del tiempo de conducción motora central estudiado mediante la estimulación magnética transcraneal. A menudo se detecta este hallazgo en extremidades superiores y ausencia de respuesta en las piernas, lo cual se explica por el hecho de que la degeneración piramidal es máxima en la médula lumbo-sacra (fenómeno de "dying-back"). De idéntico modo, la degeneración del tracto descendente del trigémino y de las vías acústicas-centrales se correlaciona con un retraso bilateral de las respuestas tardías en el reflejo de pestañeo ("blink reflex"), y con alteraciones de los potenciales evocados acústicos de tronco cerebral que fundamentalmente afectan a las ondas III-V (9). En contraste con las alteraciones de los potenciales nerviosos sensitivos, la velocidad de conducción motora y los potenciales motores distales son normales por la indemnidad de las neuronas motoras inferiores y de sus axones. El registro neurofisiológico del reflejo maseterino acostumbra a ser normal, lo cual se debe a dos hechos específicos de la AF: a) al contrario que otros reflejos miotáticos, el maseterino puede estar preservado o hiperactivo (vide supra); y b) los somas de las neuronas sensitivas que intervienen en este arco reflejo no están localizados en el ganglio de Gasser, sino en el núcleo mesencefálico del trigémino, que no participa en el proceso degenerativo de la AF.

Actualmente, la prueba esencial es la detección de la mutación dinámica GAA asociada con la AF (vide supra). La mayoría de las expansiones patológicas se mueven entre 200 y 1700 repeticiones, si bien recientes estudios han demostrado que expansiones más reducidas (entre 100 y 150 repeticiones) en el alelo más pequeño pueden asociarse con un síndrome de ataxia espástica del adulto (10).

Diagnóstico diferencial: Deben considerarse aquí otras ataxias hereditarias estudiadas en este mismo artículo. El curso lentamente progresivo y la ausencia de alteraciones en otras partes del sistema nervioso central o LCR ayudan a distinguir la AF de las ataxias metabólicas, tóxicas, infecciosas o paraneoplásicas. Excepcionalmente una gangliosidosis (enfermedad de Gaucher y Niemann-Pick o deficiencia juvenil de hexosammidasa) puede remedar la AF, en cuyo caso deben investigarse los correspondientes defectos enzimáticos lisosómicos. El fenotipo de la AF puede ser indistinguible del que caracteriza al déficit selectivo de vitamina E, un síndrome AR secundario a mutaciones puntiformes del gen que codifica la proteína de transferencia del alfa tocoferol (cromosoma 8ql3) (11). El diagnóstico de esta entidad descansa en la detección de niveles plasmáticos reducidos de vitamina E. De hecho, el tratamiento con vitamina E (800 UI/día) normaliza los niveles plasmáticos, lo cual puede ir acompañado de mejoría de la ataxia.

Curso clínico y pronóstico: Éste es un síndrome progresivo que en su forma clásica lleva a la silla de ruedas tras una duración sintomática media de 15 años. Las formas tardías o con reflejos preservados no tienen un curso clínico tan grave. En gran medida la esperanza de vida depende de la gravedad de la miocardiopatía.

Tratamiento: No hay tratamiento específico ni para la AF ni para cualquier otro tipo de ataxia hereditaria. Se han reportado ensayos clínicos con fármacos que actúan sobre sistemas colinérgicos (p. ej., fisostigmina y colina), serotonérgicos (p. ej., L-5-hidroxitriptófano y buspirona), GABAérgicos (p. ej. , TRH y ptalazinol). Ninguno de estos ensayos ha brindado resultados suficientemente convincentes como para recomendar su uso en la práctica clínica. Dado que en la AF hay una acumulación patológica de hierro (vide supra), se ha ensayado sin éxito la desferroxamina. El uso de quelantes, que reducen los depósitos de hierro extra celular y citosólico, probablemente no tengan ventana terapéutica en la AF, porque el depósito anómalo está en las mitocondrias (vide supra). Hay evidencia preliminar que el sistema IGF-1 (insulin growth factor) está significativamente alterado en las ataxias hereditarias incluyendo la AF (12). De confirmarse este hallazgo, quizás merezca la pena ensayar dicho factor trófico. Entretanto, la estrategia terapéutica todavía descansa en animar al paciente para que observe una vida lo más activa posible, en la fisioterapia, en la cirugía ortopédica de las deformidades esqueléticas en pacientes cuidadosamente seleccionados, y en el tratamiento específico de la miocardiopatía y diabetes mellitus. Es recomendable que el enfermo se integre en una Asociación de pacientes de ataxia.

Otras ataxias cerebelosas de inicio precoz diferentes de la AF

Bajo esta rúbrica se incluyen otros síndromes de ataxia progresiva de inicio por debajo de los 20 años y transmisión casi siempre AR. Revisaremos brevemente los síndromes más frecuentes.

EOCA con reflejos preservados (EOCARR)

Harding (13) distinguió un subgrupo de pacientes con EOCA con reflejos normales o vivos, que superficialmente se asemejan a la FARR, aunque en su criterio ambos síndromes serían genéticamente diferentes. La separación de EOCARR y AF es importante porque el pronóstico de EOCARR es mejor y no hay deformidades esqueléticas, miocardiopatía o diabetes. Los estudios moleculares, sin embargo, han corroborado parcialmente esta hipótesis, ya que la mitad de los enfermos de EOCARR son homocigotos para la expansión GAA del gen X25 y deben ser por tanto encuadrados como FARR (vide supra). La única diferencia significativa entre EOCARR con alelos GAA expandidos y no expandidos es la mayor frecuencia de nistagmus, miocardiopatía y neuropatía sensorial en el primer subgrupo (14).

Ataxia cerebelosa con hipogonadismo

Esta rara forma de EOCA combina ataxia cerebelosa con herencia AR e hipogonadismo hipogonadotrópico, ya hipotalámico (deficiencia de LHRH) o pituitario (15). Hay otros signos asociados, tales como sordera, coreoatetosis, retinopatía e hipopalestesia distal. Es oportuno recordar que Holmes (16) describió la atrofia cerebelo-olivar en una estirpe con este trastorno. Después Greenfield (6), erróneamente, clasificó tal estirpe entre las atrofias cerebelosas corticales (ACC) con transmisión AD. Desde entonces el epónimo "ataxia tipo Holmes" ha sido utilizado para designar la ACC familiar, pero sin referencia alguna al hipogonadismo.

Ataxia cerebelosa con mioclonus

Esta combinación semiológica es a menudo designada como síndrome de Ramsay Hunt, que ciertamente es una entidad heterogénea (16). Ramsay Hunt describió el caso de un enfermo con AF y mioclonus cuyo estudio anatomopatológico demostró, como hallazgo más sobresaliente, una avanzada degeneración del núcleo dentado. Como cabía esperar, el autor correlacionó la degeneración de las vías eferentes cerebelosas introduciendo el epónimo disinergia cerebelosa mioclónica (DCM). Greenfield (6) incluyó la DCM entre las formas predominantemente cerebelosas de las degeneraciones espinocerebelosas bajo la designación de "atrofia dentado-rúbrica". Desde entonces DCM ha sido considerada una entidad clinicopatológica. Sin embargo, no siempre una patología dentado-rúbrica es el substrato patológico de casos clínicamente diagnosticados de DCM, ya que hay ejemplos de atrofia olivopontocerebelosa (OPCA en la abreviatura anglosajona) con importante síndrome mioclónico postural e indemnidad de la vía dentado-rúbrica (16). De otro lado, DCM puede ser una manifestación sobresaliente de enfermedades neurodegenerativas no primarias (p. ej., citopatías mitocondriales, sialidosis, enfermedad de Lafora o ceroidolipofuscinosis). Sea como fuere, en series grandes de ataxia mioclónica progresiva siempre hay un estimable porcentaje de enfermos a los que se les puede aplicar un diagnóstico presuntivo de síndrome neurodegenertivo primario, para estos casos la etiqueta diagnóstica de síndrome de Ramsay-Hunt parece más atrayente que la de síndrome ataxo-mioclónico idiopático.

Ataxia telangiectasia (AT)

AT es una forma de ataxia hereditaria con herencia AR clásicamente estudiada entre las facomatosis, motivo por el cual sólo efectuaremos una breve referencia. El gen, denominado ATM, está localizado en el cromosoma 11q. Se ha descrito una pléyade de mutaciones, incluyendo deleciones y substituciones de bases, responsables bien de una proteína truncada, o de pérdida o substitución de aminoácidos. Por este motivo las correlaciones genotipo-fenotipo son difíciles de establecer. El gen ATM pertenece a la familia de genes de las fosfo-quinasas, que están involucradas en la traducción de señales. Mutaciones en este gen permiten que el ciclo celular prosiga a pesar de que el ADN esté dañado, de hecho, la AT se incluye entre los trastornos de la reparación del ADN (17).

El hallazgo patológico más sobresaliente es una atrofia del cerebelo con pérdida de células de Purkinje y granulares, y atrofia del núcleo dentado y de los núcleos olivares inferiores. La médula espinal suele estar relativamente preservada, un hecho distintivo de la AF (vide supra). La biopsia de nervio y músculo suele poner de manifiesto pérdida de fibras mielínicas gruesas y atrofia neurógena, respectivamente. El timo es hipoplásico. En muchos tejidos, los núcleos celulares aparecen agrandados.

La semiología es hasta cierto punto similar al de la AF. El comienzo sintomático ocurre en la infancia usualmente con ataxia de la marcha. El cuadro clínico establecido consta de ataxia cerebelosa estática y apendicular, coreoatetosis, hipotonía, arreflexia, polineuropatía sensitivomotora, apraxia de los movimientos oculares, signos de progeria, y deterioro cognitivo. Entre los 3 y 6 años de vida suelen aparecer las características telangiectasias oculocutáneas. Es frecuente una predisposición a las infecciones sinopulmonares. Una pequeña proporción de enfermos desarrollan linfoma o leucemia. Muchos enfermos están confinados a la silla de ruedas al llegar a los 20 años. Como consecuencia de las infecciones de repetición o de las neoplasias, la esperanza de vida está reducida.

Las alteraciones de las pruebas de laboratorio incluyen elevación de la alfa fetoproteína, disminución de los niveles de inmunoglobulinas, y cariotipo anormal por ruptura de los cromosomas 7 y 14, a menudo asociada a translocaciones. La exploración neurofisiológica pone de manifiesto los hallazgos propios de una neuropatía axonal. En las pruebas de neuroimagen hay atrofia cerebelosa. El diagnóstico definitivo descansa en el análisis genético molecular, pero éste no es tarea fácil dada la complejidad de las mutaciones a identificar. La detección de portadores es muy importante para llevar a cabo el consejo genético y para el escrutinio de la susceptibilidad al cáncer.

Ataxia recesiva con apraxia de los movimientos oculares

Ésta es una entidad cuyo cuadro clínico remeda la AT excepto por la ausencia de telangiectasias oculares, de inmunodeficiencia y de elevación de la alfa fetoproteína (18). El locus de la enfermedad se ha localizado en 9q34 (19).

Ataxia espinocerebelosa recesiva ligada al sexo

Esta forma excepcional de ataxia hereditaria combina paraparesia espástica, ataxia apendicular, disartria y temblor (1). El substrato neuropatológico es una degeneración espino-cerebelosa. El diagnóstico diferencial tiene que hacerse con la adrenoleucodistrofia.

Ataxia espinocerebelosa infantil

Constituye un síndrome único con herencia AR y ligamiento a los marcadores del cromosoma 10q23. El cuadro clínico combina neuropatía sensitiva, atetosis, sordera, oftalmoplejía, atrofia óptica e hipogonadismo en las niñas (20).

Ataxia familiar de los cordones posteriores y retinitis pigmentosa

Éste es un síndrome AR que va ligado a los marcadores del cromosoma lq31(21). El cuadro clínico se inicia en la primera década de la vida y se caracteriza por una progresiva reducción concéntrica de los campos visuales, retinitis pigmentosa difusa, e hipopalestesia con marcha tabética (2, 21). Un trastorno similar había sido descrito por Biemond (22) bajo la designación de "ataxia de los cordones posteriores". El árbol genealógico de la familia descrita por Biemond es un claro ejemplo de transmisión "pseudodominante" (23); erróneamente, sin embargo, esta genealogía ha sido incluida entre los trastornos genéticos con herencia AD (catálogo de McKusick numero 176250).

Ataxia episódica (AE)

Hay dos grandes síndromes de AE (tipos 1 y 2) y herencia AD, que actualmente se incluyen dentro de las "canalopatías" (24). Las AE tienen una semiología común que comprende una combinación variable de debilidad, ataxia y mioquimias. La permeabilidad iónica alterada afecta a los mecanismos de señales intracelulares precipitando los episodios paroxísticos.

AE tipo 1: Es causada por mutaciones puntiformes en el gen del canal del potasio (KCNA1) localizado en el cromosoma 12p. El cuadro clínico se caracteriza por breves ataques (segundos a minutos) de ataxia, disartria, vértigo y nistagmus. Estos ataques se inician en la adolescencia o más tarde y son provocados por el ejercicio y el sobresalto. Entre los signos asociados se cuentan las mioquimias, contracturas articulares, coreoatetosis cinesógena paroxística y neuromiotonía, pero no hay ataxia progresiva. Esta ataxia episódica responde al tratamiento con acetazolamida o fenitoina.

AE tipo 2: Es causada por mutaciones localizadas en lugares de "splicing" (terminal 3') del gen de la subunidad alfa-14 de canal del calcio voltaje dependiente (CACNLIA4), localizado en el cromosoma 19p. La consecuencia de tales mutaciones es la producción de una proteína no funcionante. Mutaciones diferentes de este gen son las responsables de la migraña hemipléjica familiar y de SCA-6 (vide infra). En AE-2 los ataques de ataxia son precipitados por el estrés emocional y ejercicio, pero no por el sobresalto. La duración de los ataques varía entre horas y días. En las intercrisis puede observarse nistagmus, que suele ser más aparente en la mirada hacia abajo. Algunos enfermos desarrollan ataxia cerebelosa progresiva con atrofia cerebelosa en la neuroimagen, no diferente de lo que acontece en SCA6 (vide infra). La acetazolamida suele ser eficaz.

Ataxia cerebelosa progresiva con herencia autosómica dominante (ADCA en la abreviatura anglosajona de autosoma dominant cerebellar ataxia)

Clarificación y patogenia: Inicialmente Harding (1) reconoció tres tipos fundamentales de ADCA: a) ADCA-I caracterizada por ataxia cerebelosa progresiva con oftalmoplejía, demencia, atrofia óptica, signos extrapiramidales o amiotrofia [incluyendo aquí la enfermedad de Machado-Joseph (MJD)]; b) ADCA-II con semiología superponible al tipo anterior y, además, con degeneración pigmentaria de la retina; y c) ADCA III con ataxia cerebelosa pura e inicio en general tardío. Recientes estudios de genética molecular han modificado substancialmente esta clasificación, dado que se han reconocido 15 loci diferentes (25) que son designados con el término de SCA-1 a16 (de spinocerebellar ataxia); un locus adicional corresponde a la atrofia dentado-rubropahdoluysiana (DRPLA en la abreviatura anglosajona). En la tabla 2 se resumen los principales características de estos tipos de SCA. La prevalencia de los genes de las SCA varían de unos países a otros; en España hay un predominio de SCA-2 y SCA-3 (26). Actualmente entre el 50 y el 80% de las genealogías estudiadas recaen entre los genotipos conocidos, es decir, un estimable número de loci está por descubrir.

La base molecular de la SCA-1-3, SCA-6,7,12 y DRPLA (ver tabla 2) es una mutación dinámica por expansión del triplete CAG que codifica tractos de poliglutamina (para revisión ver ref. 25, 27, 28). Aunque las proteínas que contienen expansiones de poliglutamina se expresan ubicuamente, la neurodegeneración en las SCAs y otros síndromes por expansión de poliglutamina se circunscribe a ciertos sistemas neuronales. El polipéptido mutado probablemente es patogénico más por un mecanismo de ganancia de función que por pérdida de ésta (haploinsuficiencia). La razón de la vulnerabilidad selectiva neuronal es, sin embargo, desconocida. Todo apunta a que las proteínas con tractos de poliglutamina expandidos (ataxinas y atrofina) adoptan una conformación anormal, lo cual implica alteración de su proteolisis, interacciones patológicas con otras proteínas especificas de cada sistema neuronal, y desarrollo de agregados proteicos nucleares o citoplasmáticos (29, 30). Es probable que la patología en la SCAs con ataxinas mutadas sea la resultante de dos factores: niveles de proteína mutante y duración del tiempo de exposición de la neurona a esta proteína, lo cual en el ser humano puede suponer varias décadas. Tiene interés señalar que la agregación proteica referida es la responsable de la formación de inclusiones intranucleares ubicuitinizadas en la neuronas y glia, los sistemas neurales degenerados en SCA-1, SCA-3, SCA-7 y DRPLA. Si bien inicialmente se supuso que las inclusiones serían tóxicas y por tanto patogénicas, todo apunta a que no son predictivas de neurodegeneración y que pueden, en realidad, representar una estrategia de la neurona para inactivar las ataxinas mutadas. Se ha propuesto que la aludida vulnerabilidad neuronal acaso esté dictada por la composición de ciertas chaperonas de las propias neuronas (p. ej., proteína nuclear ácida rica en leucina para SCA-1).

En SCA-6 la mutación dinámica CAG está localizada en el gen de la subunidad alfa-14 del canal del calcio dependiente de voltaje, que es esencial para la supervivencia de la célula de Purkinje y la capa de granos del cerebelo. Este hecho justifica que la patología predominante en SCA-6 recaiga en la corteza cerebelosa.

En SCA-12 la mutación dinámica CAG se localiza en la región promotora de PPP2R2B (también conocida como PP2A-PR55-beta), un gen que codifica una subunidad reguladora de la fosfatasa proteica 2A (PPZA, PP2), que es específica del cerebro (31).

SCA-8 es la primera forma de ataxia secundaria a una mutación dinámica por expansión del triplete CTG/CTA (CR) en el cromosoma 13q21 (32). Esta expansión no se transcribe al estar localizada en el terminal 3', junto a la señal poliA. CR en controles se mueve entre 16 y 92 repeticiones, mientras que en pacientes SCA-8 se sitúa entre 107 y 127. Se desconoce el mecanismo por el cual la expansión CR origina degeneración cerebelosa, dado que es improbable una simple pérdida o exceso de función, se ha sugerido que esta mutación dinámica puede afectar la expresión de otros genes. La mutación dinámica tiene interrupciones heterogéneas (ver tabla 2).

Como en el caso de la AF (vide supra) existe una correlación inversa entre la edad de inicio y el tamaño de la expansión CAG, aunque hay una notable variabilidad del inicio sintomático para un tamaño dado de expansión. Se estima que el tamaño de la expansión justifica un 70% de la edad de inicio, es decir, aquí intervienen otros factores genéticos y epigenéticos. Dejando aparte SCA-6, se produce a menudo una inestabilidad intergeneracional de la expansión CAG, de modo que la transmisión paterna origina un incremento de la expansión excepto en SCA-2. En este hecho se fundamenta el fenómeno de anticipación genética observado en genealogías informativas. Excepcionalmente se han descrito mutaciones "de novo" en SCA-2,3, SCA-6 y SCA-7.

Finalmente se ha descrito una nueva expansión dinámica e intrónica pentanucleótido ATTCT (33), (ver tabla 2).

Anatomía patológica: El substrato neuropatológico de las ADCAs incluye al menos cinco patrones básicos, que a veces se solapan en miembros de una misma estirpe. El primero es OPCA caracterizado por degeneración del cortex cerebeloso, griseum pontis y núcleos olivares inferiores, con la correspondiente desmielinización de los pedúnculos cerebelosos medios e inferiores y del álbum cerebeloso. Estas lesiones fundamentales se correlacionan con la semiología cerebelosa y disartria (vide infra). Casi constantemente OPCA va acompañada de una combinación variable de lesiones asociadas localizadas en el cortex cerebral, ganglios básales, locus niger y otros núcleos del tallo cerebral, y médula espinal. Estas lesiones dan cuenta de la semiología extracerebelosa (vide infra). OPCA es el substrato patológico habitual de SCA-1, 2 y SCA-7 (aquí con degeneración pigmentaria de la retina).

El segundo patrón neuropatológico, observado en SCA-6 y muy probablemente en SCA-5 y SCA-10 y 11, consiste en una ACC con degeneración retrograda de los núcleos olivares inferiores, pero sin o con mínimas lesiones asociadas. Como cabría esperar de una patología tan estereotipada, el cuadro clínico queda circunscrito en estos síndromes a una ataxia cerebelosa pura.

El tercer patrón característico de SCA-3 / MJD es la atrofia espinopontina donde el proceso degenerativo afecta al griseum pontis, núcleos dentados, tractos espinocerebelosos, asta anterior, astas intermediolaterales, núcleos motores craneales y locus niger. A diferencia de la OPCA, el cortex cerebral y los núcleos olivares inferiores están aquí preservados.

DRPLA es el cuarto patrón neuropatológico en el que las lesiones fundamentales afectan a los sistemas cerebelo y palido-fugales; las lesiones asociadas son similares a las de OPCA.

Finalmente, en SCA-4 se supone que el substrato neuropatológico sea una degeneración espinocerebelosa con acusada neuronopatía sensitiva.

Cuadro clínico: El inicio sintomático ocurre casi siempre por encima de los 20 años con ataxia progresiva de la marcha. La edad media del inicio se sitúa en la cuarta década de la vida en todas las categorías de ADCA, excepto en SCA-6 (ADCA-III) donde los síntomas aparecen en la sexta década. Un fenómeno de anticipación genética justifica el debut más tempranero, e incluso infantil (vide supra). El cuadro clínico establecido suele ajustarse a tres patrones básicos.

En ADCA-I la semiología cerebelosa, constituida por ataxia estática y apendicular y disartria, es tarde o temprano acompañada por signos no cerebelosos que partiendo de los datos de la OPCA familiar (34) cabe resumir del siguiente modo: movimientos anormales (39%), rigidez extrapiramidal (39%), ligera a moderada demencia subcortical (57%), signos piramidales (50%), signos espinales no piramidales [p. ej., amiotrofia, arreflexia, fasciculaciones o hipopalestesia (50%)], incontinencia vesical (39%), oftalmoplejía supranuclear (usualmente parálisis saccádica) o nuclear (26%), nistagmus de la mirada (19%) o disfagia (33%). Ha habido diversos intentos de diferenciar los fenotipos de SCA-1, SCA-2, SCA-3. La elevada variabilidad fenotípica inter e intrafamiliar y de la evolución clínica hacen muy difícil esta tarea; de hecho, se recomienda que la subdivisión de ADCA-I se haga en base a las mutaciones dinámicas subyacentes (ver tabla 2). A título orientativo cabe señalar que la presencia de movimientos saccádicos lentos, hiporreflexia, mioclonus o temblor de acción sugiere SCA-2, mientras que los enfermos de SCA-3 frecuentemente desarrollan diplopía, espasticidad o polineuropatía. SCA-4 es una forma excepcional donde el componente extracerebeloso está constituido por hipoestesia, arreflexia y debilidad distal. La información clínica relativa a SCA-8 es escasa y puede encontrarse en la tabla 2. La clave para el diagnóstico de la DRPLA es la extrema variabilidad fenotípica. Cuando el inicio es infantil, DRPLA se caracteriza por epilepsia mioclónica, demencia, ataxia y corea. En las formas de inicio del adulto hay ataxia, corea y demencia. Puede haber, además, oftalmoplejía saccádica, discinesias, parkinsonismo e hiporreflexia.

El signo distintivo de ADCA-II (SCA-7) es la degeneración pigmentaria de la retina. Finalmente en ADCA-III (ver tabla 2) el cuadro clínico establecido se caracteriza por un síndrome cerbeloso progresivo aislado, estático y apendicular, con disartria escandida y nistagmus de la mirada.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial: Las consideraciones diagnósticas hechas para la AF son aplicables aquí. Las pruebas de neuroimagen ayudan a diferenciar los diferentes tipos de ADCA. Como cabría esperar del substrato neuropatológico, la RM o TAC en SCA-1-3 y SCA-7 acostumbra a poner de manifiesto atrofia combinada del cerebelo y tronco cerebral mientras que en SCA-5 y 6 y SCA-10 y 11 hay atrofia cerebelosa con parámetros de tronco normales (8, 28). La participación de sistemas neurales sensitivo-motores o de tronco en el proceso degenerativo puede ser asesorada mediante estudios neurofisiológicos (ver en el apartado dedicado a AF). Actualmente la prueba diagnóstica esencial es el estudio molecular que permite detectar las correspondientes mutaciones dinámicas (ver tabla 2), posibilitando además el diagnóstico prenatal o presintomático. A la hora de efectuar el estudio, sin embargo, han de tomarse en consideración las implicaciones éticas y sociales que todo diagnóstico genético lleva aparejado (cf. directrices del WFN Research Group on Huntington's Chorea, J Neurol Sci 1989; 94 327-347 y ref. 35).

Curso clínico y pronóstico: Por definición los síndromes de ADCA son progresivos, aunque el curso clínico es más rápido para SCA-1 y más quiescente para SCA-6. Tras varios años de evolución una cuarta parte de los enfermos se ven confinados a la silla de ruedas. En una serie de OPCA familiar, con corroboración necrópsica, la duración de la enfermedad se movió entre 3 meses y 38 años (media, 15 años), siendo la neumonía por aspiración la causa más frecuente del fallecimiento (33). Indudablemente, en series clínicas de ADCA la duración de la enfermedad es más prolongada.

Tratamiento: No difiere de lo descrito para la AF (vide supra).

Ataxia cerebelosa progresiva del adulto esporádica e idiopática (ILOCA de idiopathic late onset cerebellar ataxia)

ILOCA es otro término creado por Harding (36) que incluye síndromes cerebelosos puros o cerebelosos-plus progresivos, de inicio por encima de los 20 años, esporádicos e idiopáticos. Sólo excepcionalmente una de las mutaciones dinámicas descritas antes es causa de ILOCA (mutación "de novo") (26). Paralelamente con ADCA, el diagnóstico neuropatológico presuntivo es ACC (tipo Marie-Foix-Alajouanine) para casos con síndrome cerebeloso puro y OPCA esporádica (tipo Dejerine-Thomas) para casos con síndrome cerebeloso-plus. El problema nosológico más complejo en este terreno es la distinción de ILOCA de la atrofia multisistémica (MSA de multiple system atrophy). Ha habido cierta tendencia a equiparar OPCA tipo Dejerine-Thomas con MSA. Aquí bastará con subrayar el hecho que en series de ILOCA (tipo OPCA) hay a menudo enfermos que nunca desarrollan parkinsonismo o disautonomía (manifestaciones cardinales de MSA) y que, por añadidura, exhiben signos atípicos de MSA, tales como demencia, hipoestesia o arreflexia. Estos hechos van en contra de englobar estos casos en la MSA y de considerar que MSA y OPCA son una y la misma enfermedad. De hecho, en un reciente estudio longitudinal de 51 casos de ILOCA de tipo OPCA esporádica sólo un cuarto evoluciono hacia la MSA (37).

Paraplejía espástica hereditaria (PEH)

Etiopatogenia: La PEH puede transmitirse con un patrón AD, AR o ligado al sexo, si bien en nuestra experiencia PEH-AD es la forma más prevalente (38). Los estudios de ligamiento genético han demostrado que PEH es heterogénea (39). Para PEH-AD se han identificado cinco loci en los cromosomas l4q (conocida como SPG-3), 2p (SPG-4), 15q (SPG-6), 8q (SPG-8) y 12q (SPG-10). Se estima que un 40% de las formas dominantes van ligadas a los marcadores de 2p. El defecto molecular de SPG-4 ha sido recientemente identificado e incluye diversos tipos de mutaciones puntiformes, deleciones o inserciones del gen de espastina, una proteína AAA (abreviatura anglosajona de ATP, ases associated with diverses cellular activities). Por el tipo de defecto génico, es presumible que SPG-4 sea consecuencia de una pérdida de función de espastina, que está involucrada en la degradación de complejos proteicos nucleares (39).

Para PEH-AR se han localizado tres loci en 8q (SPG-5), l6q (SPG-7), y 15q (numeración SPG toda vía no adjudicada). El defecto de SPG-7 consiste en mutaciones puntuales tipo "frameshift" del gen de paraplejina, una proteína homologa con las ATPasas mitocondriales de la levadura, que tiene actividad protelítica y de chaperona en la membrana interna mitocondrial (40).

Hay dos loci para PEH ligada al sexo localizados en Xq28 (SPG-1) y Xq22 (SPG-2). El producto génico de SPG-1 es L1CAM, una molécula de adhesión involucrada en la orientación de las sinapsis neuronales durante el desarrollo y tras lesiones neurales. Mutaciones del gen de L1CAM pueden causar varios síndromes, para los que se ha creado el acrónimo CRASH; estos síndromes incluyen hidrocefalia, retraso mental (síndrome de MASA), paraplejía espástica, agenesia del cuerpo calloso y pulgares en abducción (40). Para SPG-2 el producto génico es la PLP (abreviatura anglosajona de myelin proteolipid protein). Mutaciones del gen de PLP son causa también de la enfermedad de Pelizaeus-Meirzbacher.

El calificativo "pura" aplicado a la PEH fue algo más que un problema semántico porque aludía a una realidad clínica: el de una entidad nosológica cuya semiología estereotipada y dominante es paraparesia espástica. Durante décadas, esta forma pura fue indebidamente confundida con las formas complicadas (1, 38). Pese a todo, conviene no soslayar que en PEH pura puede haber una afectación, casi siempre subclínica, de otros sistemas neurales además del motor (p. ej., sensitivo, visual o auditivo). Sin ser complicada la PFH pura es compleja. Los recientes estudios genéticos expuestos en este apartado así lo corroboran. El reto inmediato será identificar los numerosos defectos génicos todavía no conocidos y descifrar los mecanismos patogénicos de los ya conocidos.

Anatomía patológica. El principal hallazgo neuropatológico es una degeneración de los tractos corticoespinales, más acusada en la médula torácica y sacra (3, 42). Dado que no hay una apreciable pérdida neuronal en el área motora, se ha propuesto que las neuronas motoras superiores son incapaces de mantener la vitalidad de las porciones distales de los axones corticoespinales (fenómeno de dying back). Precisamente esta topografía degenerativa justifica que durante buena parte del curso clínico los signos piramidales predominen en las piernas, y que la debilidad piramidal de los brazos sea tardía o incluso inexistente. La principal lesión asociada es una degeneración de los cordones posteriores.

Cuadro clínico y evolución: La semiología esencial es paraparesia espástica progresiva Los reflejos en las piernas están exaltados y las respuestas plantares son extensoras. La paresia piramidal de los brazos y la incontinencia vesical son signos tardíos y relativamente infrecuentes. Puede haber hipopalestesia distal en las piernas y pies cavos. Probablemente por la coexistencia de semiología radiculocordonal posterior, los signos piramidales son más acusados durante la marcha que en reposo, de hecho el propio Strumpell designó a esta enfermedad como pseudo-parálisis espasmódica para destacar el predominio de la espasticidad dinámica sobre la debilidad e hipertonía detectadas en la mesa de explotación. En las formas AD se distinguió un tipo I con inicio por debajo de los 35 años y otro tipo II con inicio por encima de esta edad (1, 38). Con el advenimiento de los recientes estudios genéticos, se ha demostrado que existen suficientes solapamientos de las edades de inicio entre las formas genéticas de PEH-AD como para sugerir que tal distinción por edad de inicio es artificiosa (43). En todo caso, las formas de inicio tardío acostumbran a tener un curso clínico más rápido. Muchos pacientes están confinados a la silla de ruedas al llegar a los 60 o 70 años. Pese a todo, la esperanza de vida no está reducida.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial: El diagnóstico se basa en la historia familiar, el cuadro clínico y en la exclusión de otras causas de paraparesia espástica. El diagnóstico de PEH es inaceptable en casos esporádicos. El reciente descubrimiento de mutaciones en los genes de espastina y paraplejina ha abierto las puertas para el diagnóstico molecular, si bien éste sólo es posible todavía en laboratorios muy especializados en el tema de referencia. El estudio de la conducción motora central con estimulación magnética suele demostrar resultados normales en brazos y retraso o ausencia de las respuestas en las piernas. Las pruebas de neuroimagen son esenciales para excluir otras causas de piramidalismo (p. ej., esclerosis múltiple, impresión basilar, malformación de Chiari, espondilosis cervical o tumores de la médula espinal).

Tratamiento: Los fármacos antiespásticos, baclofeno o dantrolene sódico, son beneficiosos en una pequeña proporción de casos.

AGRADECIMIENTO

El autor agradece a Marta de la Fuente el mecanografiado del manuscrito. Este trabajo ha sido subvencionado por la Fundación La Caixa (Ayuda 98/017-00) y Fondo de Investigación Sanitaria (Ayuda 99/0046-01).

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