SÍNDROME DE RETT.



Para más información, ir a página de las Asociaciones Catalana y Valenciana del Síndrome de Rett: http://www.rett.es/



Sumario: 1- ¿Qué es el síndrome de Rett?. 2- Base genética del síndrome de Rett.



1- ¿Qué es el síndrome de Rett?. Copiado de la página web sobre Enfermedades Raras del CISATER.

Sinónimos: 1- Autismo. 2- Demencia. 3- Ataxia. Pérdida intencionada del uso de la mano.

Descripción en lenguaje coloquial: El síndrome de Rett es una enfermedad neurológica rara, que aparece en 1 por cada 12.000 a 15.000 niñas nacidas vivas. Se hereda como un rasgo autosómico dominante ligado al cromosoma X.

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1966 por Andreas Rett. Se caracteriza por un deterioro psicomotor progresivo (retraso en la adquisición de las habilidades que requieren coordinación de la actividad muscular y mental), que evoluciona en brotes, y que aparece en niños que nacen normales. Es la causa más frecuente de retraso mental profundo en mujeres. Las manifestaciones del deterioro aparecen entre los 6 y 30 meses de edad, en forma de deficiencia mental grave, se acompañan de autismo (fenómeno psicopatológico caracterizado por la tendencia a desinteresarse del mundo exterior y ensimismarse), microcefalia (cabeza anormalmente pequeña) adquirida, epilepsia (enfermedad crónica nerviosa caracterizada por accesos de pérdida súbita del conocimiento, convulsiones y a veces coma), ataxia (carencia de la coordinación de movimientos musculares), espasticidad (contracciones involuntarias persistentes de un músculo) en extremidades inferiores, y el dato más típico es la pérdida del empleo útil de la mano, que realiza movimientos estereotipados, y repetidos.

Característicamente la enfermedad progresa en cuatro estadios:

Estadío 1 o de detención precoz del desarrollo psicomotor: Comienza aproximadamente entre los 6 a 18 meses de edad, y generalmente tiene una duración de varios meses. Se caracteriza por el enlentecimiento del desarrollo psíquico y motor; estos niños reducen su interés por el medio, prestando menos atención al juego y al seguimiento de objetos y personas con la mirada

Estadío 2 o de deterioro rápido: Esta etapa transcurre entre 1 y 4 años de edad y puede durar semanas o meses. Se caracteriza por una afectación severa del desarrollo mental, que puede llegar a producir hasta una demencia (disminución irreversible de la facultad mental) grave; aparición de estereotipias y manifestaciones autísticas; pérdida de la destreza y movimientos finos de las manos con motilidad grosera conservada; apraxia (incapacidad para ejecutar actos motores voluntarios aprendidos, a pesar de que exista la capacidad física y la voluntad de hacerlo, es decir: se entiende la orden y existe una buena disposición de realizar el movimiento); ataxia; respiración irregular, con períodos de hiperventilación y afectación del estado general.

Estadío 3 o fase pseudoestacionaria: Esta etapa transcurre entre los 4 y 6 años de edad. Se caracteriza por una relativa estabilidad del cuadro clínico; retraso mental evidente; autismo; disfunción motora grosera; apraxia de la marcha y ataxia del tronco evidentes; y aparición de frecuentes crisis convulsivas.

Estadío 4 o de deterioro motor tardío: Esta etapa transcurre entre los 5 y 7 años de edad. Se caracteriza por facies fija e inexpresiva; disminución de la motilidad que lleva a invalidez, que en los casos extremos precisa el uso de silla de ruedas, por las graves y múltiples deficiencias, epilepsia (enfermedad crónica nerviosa caracterizada por accesos de pérdida súbita del conocimiento, convulsiones y a veces coma); caquexia (estado de adelgazamiento extremo); retraso del crecimiento; y pubertad normal. Aparecen manifestaciones de para o tetraparesia (parálisis incompleta o ligera de los cuatro miembros); atrofia (disminución de volumen y peso de un órgano) muscular y escoliosis (curvatura oblicua anormal de la columna dorsal), como signos de afectación progresiva de la segunda motoneurona.

El Síndrome de Rett puede presentarse bajo dos formas clínicas:
A/- Forma Clásica: reúne todos los criterios clínicos y puede presentarse con convulsiones tempranas.
B/- Forma Frustra: aparece entre los 10 y 13 años de edad, permaneciendo conservados el lenguaje y la marcha.

Los criterios diagnósticos del síndrome de Rett son:
1/- Se presenta solamente en sexo femenino.
2/- Período pre y perinatal normal, siendo el desarrollo psicomotor normal, por lo general hasta los primeros 12-18 meses de vida, aunque en algunos casos la enfermedad se manifiesta en los primeros 6 meses.
3/- Perímetro craneal normal al nacimiento, con aparición posterior de la microcefalia, entre los 4 meses y los 4 años de edad.
4/- Síndrome regresivo, social y psicomotor, con pérdida de las habilidades adquiridas; desarrollo de disfunción de comunicación y signos de demencia precoces.
5/- Pérdida de la destreza para el movimiento fino y uso adecuado de las manos entre 1-4 años de edad.
6/- Presencia de estereotipias de las manos como palmoteo, movimiento de "lavado de manos", estrujamiento de manos.
7/- Aparición de marcha apráxica y apraxia/ataxia del tronco entre 1-4 años de edad.
8/- Falta de visceromegalias (hígado y bazo anormalmente grandes) o signos de metabolopatía.
9/- Ausencia de atrofia óptica y retinopatías (término general de la enfermedad de la retina) antes del sexto año de vida.

El tratamiento del síndrome de Rett, precisa de un equipo multidisciplinario, coordinado. La fisioterapia y rehabilitación constituyen uno de los pilares del tratamiento, además de la psicopedagogía y la musicoterapia. Aunque no existe tratamiento farmacológico específico, estos pacientes se benefician del uso de anticonvulsivantes.

Se hereda como un rasgo autosómico dominante ligado al cromosoma X. El gen responsable es el MECP2. La enfermedad está causada mayoritariamente por mutaciones de novo en la región codificante de este gen.



2- Base genética del síndrome de Rett. Copiado íntegramente de: http://www.rett.es/docweb/mecp2.html

Finalmente, la base genética del Síndrome de Rett ha dejado de ser un misterio, al menos parcialmente. La Dra R. Amir y cols. identificaron en Octubre de 1999 el gen responsable de la enfermedad en la mayoría de las pacientes. Aproximadamente un 80% de las afectadas de Síndrome de Rett clásico (y un porcentaje menor de formas atípicas) presentan mutaciones en la región codificante del gen MECP2, el cual se halla en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) tal como se había predicho por estudios anteriores. La región codificante de un gen es aquél fragmento del gen que dará lugar a la proteína. La existencia de pacientes sin mutación en la región analizada del gen MECP2 puede ser debida a dos factores:

1/- Estas pacientes pueden presentar mutaciones en regiones del gen aún no analizadas (el gen tiene unas regiones reguladoras, no codificantes, muy grandes que todavía no han sido estudiadas).
2/- Puede existir otro gen implicado también en la enfermedad, quizás en el brazo corto del cromosoma X (Xp22).

El gen MECP2 codifica para una proteína llamada MeCP2 (methyl-CpG-binding protein 2), la cual se une al DNA y tiene la función de silenciar otros genes, desconectándolos. Para poner un ejemplo, MeCP2 sería como un director de orquesta, encargado de dar la entrada o hacer callar a los distintos instrumentos. Por lo tanto, MECP2 es un gen regulador de otros genes, y se sabe que en el cerebro tiene una función especial, aunque se desconoce todavía su mecanismo de acción.

Actualmente se han analizado ya varios centenares de pacientes y en prácticamente todos los casos se ha podido confirmar que las mutaciones en MECP2 son mutaciones de novo, es decir, alteraciones que se han producido de forma espontánea en un gameto de los progenitores (óvulo o espermatozoide) sin que éstos sean portadores de la enfermedad en el resto de células de su cuerpo. Por ello el Síndrome de Rett se presenta casi siempre (>99% de los casos) de forma esporádica, y el riesgo de la pareja de tener otra hija afectada es inferior al 1%. El análisis genético de los padres una vez se ha hallado la mutación de la afectada es de suma importancia para poder valorar este riesgo de recurrencia.

¿Cómo se explican entonces los casos familiares con padres sanos? El estudio de los pocos casos familiares que existen ha aportado sorpresas en este aspecto. En algunos casos familiares se ha demostrado que la mutación se había originado de novo. En estos casos hay que presuponer que el padre o la madre presenta un mosaicismo germinal para la mutación. Esto significa que la mutación no se ha producido en una única célula germinal o gameto sino que una proporción desconocida de los gametos lleva la misma mutación. Este fenómeno no puede ser analizado ni comprobado, por lo que no puede predecirse si la pareja tiene riesgo o no de tener otra hija afectada. Puede realizarse diagnóstico prenatal si los padres lo desean en caso de nuevo embarazo, aunque el riesgo de que el feto esté afectado es de un 1%.

En otros casos, se ha descubierto que la madre sana era en realidad portadora de la misma mutación que su hija. No see sabe por qué esta madre no manifiesta síntomas, aunque se cree podría estar relacionado con el patrón demetilación del cromosoma X en el cerebro. Recordemos que las mujeres (XX), para tener la misma dosis de genes activos que los hombres (XY), inactivan uno de sus cromosomas X en cada célula. Este proceso suele darse al azar, de manera que la mayoría de mujeres presentan un 50% de sus células con un cromosoma activo, y el 50% restantes con el otro cromosoma activo. No obstante, el 10% de las mujeres presentan patrones de metilación no al azar, teniendo un único cromosoma X activo en todas sus células y el otro siempre silenciado. Si este proceso se da en el cerebro de una mujer portadora de una mutación en el gen MECP2 y el cromosoma que está silenciado es el que lleva la mutación, la mujer no presentará síntomas de la enfermedad. En estos casos en que la madre es portadora asintomática de la mutación, su riesgo de tener otro hijo afectado de Síndrome de Rett es del 50%. También en estos casos puede realizarse diagnóstico prenatal en caso de nuevo embarazo.

Otra sorpresa que nos ha traído el descubrimiento del gen MECP2 como causante del Síndrome de Rett es comprobar que también existen niños afectados por la enfermedad. Aunque su frecuencia es muy inferior a la de niñas afectadas porque las mutaciones son letales para los fetos varones en fases tempranas del desarrollo embrionario, hay casos de niños que llegan a nacer aunque no sobreviven a los primeros meses de vida. Nuestro grupo del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona ha detectado también un caso de un niño con una sintomatología prácticamente igual a la de las niñas con Síndrome de Rett clásico, y que presentaba una mutación en el gen MECP2. La mutación encontrada es muy leve, afectando poco a la función del gen, por lo que ha permitido que el niño sobreviviera.

Con todo ello, se está descubriendo que las mutaciones del gen MECP2 se asocian no sólo al Síndrome de Rett, sino también a patologías similares en varones, encefalopatías graves, mujeres asintomáticas e incluso, probablemente, a mujeres con retrasomental leve o con pequeños problemas de aprendizaje.

En nuestro Hospital de Sant Joan de Déu de Barcelona tenemos concedida una beca del fondo de Investigación Sanitaria que incluye un becario, para analizar las bases genéticas del Síndrome de Rett. Asimismo, hemos recibido ayuda económica de las Asociaciones Valenciana y Catalana del Síndrome de Rett y hemos incorporado a nuestro grupo de trabajo una licenciada en Biología, estudiante de Máster de Biotecnología. Estas ayudas nos están permitiendo realizar el estudio de mutaciones del gen MECP2 en familias con Síndrome de Rett y analizar el patrón de inactivación del cromosoma X de las pacientes, para establecer posteriormente correlaciones entre la genética y la clínica de cada afectada. Estos análisis permiten confirmar el diagnóstico clínico, realizar estudios familiares de madre y hermanas que pudieran ser portadoras asintomáticas, y realizar análisis prenatal.

En el momento actual tenemos para estudio 150 familias procedentes de toda España. Las técnicas de análisis son largas y costosas, pero en los pocos meses trabajados hemos identificado la mutación en 44 pacientes y hemos realizado tres diagnósticos prenatales.

Las Asociaciones Catalana y Valenciana del Síndrome de Rett queremos agradecer la colaboración de: Dras. E. Monros, y J. Armstrong de la Sección de Genética y de la Dra. M. Pineda del Servicio de Neurología del hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, autoras de esta nota y que constituyen el núcleo del equipo que en ella se menciona.