Dr. José Ignacio Lao Villadóniga.
Médico, Esp. Genética Clínica.

Existe una gran variabilidad en el espectro de las ataxias que va desde las puramente cerebelosas, pasando por las que además tienen compromiso de ganglios basales, hasta las que se asocian a síndromes espinales. Tradicionalmente, la clasificación de estas enfermedades sólo se ha basado en criterios neuropatológicos. Sin embargo, en nuestros días la clasificación que va abriéndose paso se basa en la distinción entre variantes hereditarias y no hereditarias. A su vez, dentro de cada grupo tenemos subclasificaciones. En las ataxias hereditarias de acuerdo con el modo de herencia tenemos a las autosómico recesivas, las autosómico dominantes y las mitocondriales o de herencia materna. En un gran número de síndromes integrantes de este grupo podemos caracterizar el defecto genético-molecular que las provoca. Este defecto genético o mutación puede abarcar el cambio de una sola base por otra [recordar que el código genético está formado por la secuencia de 4 bases: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T)], por la pérdida de toda una parte de la secuencia de uno o más genes, o por la repetición de un triplete de estas bases (trinucleótido).

En el grupo de las no hereditarias tendremos a las sintomáticas con una causa conocida y a las de causa desconocida o idiopáticas.

En resumen, el cuadro general quedaría de la siguiente forma:

I. ATAXIAS HEREDITARIAS.

I.I. ATAXIAS CEREBELOSAS AUTOSÓMICO DOMINANTES [ADCA].

1. Asociadas a una sintomatología adicional no cerebelosa (ADCA-I).
A)- SCA1: debido a la expansión del trinucleótido CAG en 6p21.3
B)- SCA2: debido a la expansión del trinucleótido CAG en 12q23-24.1
C)- SCA3: debido a la expansión del trinucleótido CAG en 14q32.1
D)- SCA6: debido a la expansión del trinucleótido CAG en 19p13
E)- Otras

2. Asociadas a lesiones retinianas (ADCA-II).
A)- SCA7: debido a la expansión del trinucleótido CAG en 3p

3. Ataxia con sintomatología cerebelosa pura (ADCA-III).
A)- SCA5: ataxia descrita en los ancestros del presidente norteamericano Abrahan Lincon pudiéndose vincular a alteraciones en el cromosoma 11.
B)- Otras.

4. Atrofia Dentatorubralpalidoluisiana (DRPLA).
A)- Debido a expansiones CAG en 12pter-p12.

I.II. ATAXIAS CEREBELOSAS AUTOSÓMICO RECESIVAS
A)- Ataxia de Friedreich: asociada a expansiones GAA en el gen STM7 del cromosoma 9 (9q13-21).
B)- Ataxia con deficiencia de la Vitamina E: asociada a defectos en un gen ubicado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q13).
C)- Abetalipoproteinemia o Síndrome de Bassen-Kornzweig: defectos en el gen de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal del cromosoma 2 (2p24).
D)- Enfermedad de Refsum o neuropatía hereditaria sensorial y motora tipo IV (HMSN IV).
E)- Ataxia telangiectasia o Síndrome de Louis-Bar: asociada a defectos en un gen ubicado en 11q22-23.
F)- Síndrome de Neuhauser-Boucher (con retinopatía e hipogonadismo).

I.III. ATAXIAS CON HERENCIA MITOCONDRIAL (MATERNA).
A)- Síndrome de Kearns-Sayre: asociado a deleciones (pérdida de material genético) en el ADN mitocondrial (mtDNA).
B)- Síndrome de MERRF: asociado a mutaciones puntuales en el mtDNA
C)- Síndrome de MELAS: asociado a mutaciones puntuales en el mtDNA.
D)- Síndrome de NARP: asociado a mutaciones puntuales en el gen ATPasa 6 del mtDNA.

II. ATAXIAS NO HEREDITARIAS

II.1. ATAXIAS CEREBELOSAS IDIOPÁTICAS (IDCA).
A)- Con síntomatología cerebelosa pura (IDCA-C)
B)- Asociada a sintomatología no cerebelosa (IDCA-P) debido a una atrofia sistémica múltiple (MSA).

II.2. ATAXIAS CEREBELOSAS IDIOPÁTICAS (IDCA).
A)- Alcoholismo crónico.
B)- Inducida por toxinas y drogas (fenitoína, litio, nitrofurantoína, metales y solventes).
C)- Inducida por malabsorción intestinal.
D)- Paraneoplásica.
E)- Inducida por calor.
F)- Asociada a hipotireosis.

ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS DOMINANTES (ADCA): Las ataxias espinocerebelosas constituyen un grupo de enfermedades genéticamente heterogéneas caracterizadas por ataxia, disartria, dismetría y debilidad muscular asociadas con espasticidad, atrofia óptica y demencia. Las ataxias autosómico dominantes tienen una incidencia de 1/20 000 en la población general. Actualmente, se ha identificado la localización en el genoma (locus) y la naturaleza del defecto genético en 4 de ellas (ver tabla). La naturaleza del defecto genético para todas ellas resultó ser la expansión del trinucleótido CAG. Las expansiones de este trinucleótido son altamente polimórficas en el rango de controles sanos y en el de los enfermos.

ATAXIA	LOCUS	# CAG NORMAL	# CAG ENFERMO
SCA1	6p22-p23	Entre 6 y 39 CAG	Entre 41 y 81 CAG
SCA2	12q23-q24.1	Menos de 29 CAG	Más de 35 CAG
SCA3-MJD	14q32.1	Menos de 36 CAG	Más de 66 CAG
SCA6	19p13	Menos de 16 CAG	Más de 21 CAG

Respecto al tamaño de la expansión presente en los pacientes podemos establecer una correlación clínica, o sea, mientras mayor es la repetición de la secuencia de bases CAG, más temprano debuta la enfermedad y con mayor severidad suele comportarse el cuadro clínico. Este es el fenómeno conocido como anticipación. Similar a lo que se postula para la Enfermedad de Kennedy y para la Corea de Huntington en todas las SCA tenemos la presencia de cadenas de poliglutamina como resultado de la expansión CAG, por ello, también se les conoce como enfermedades por cadenas de poliglutamina.

Basados en el hallazgo de los trinucleótidos expandidos segregando con cada enfermedad, se han desarrollado los métodos de diagnóstico genético-moleculares para la identificación de las mismas como el que presentamos a continuación (imagen) para la SCA1:

A partir de una muestra de sangre obtenida de cada individuo a analizar, purificamos el material genético (ADN). Después, planificamos una reacción de amplificación o PCR específica para el gen que deseamos analizar, en este caso el SCA1. Los productos amplificados del gen son separados en un gel de poliacrilamida mediante el proceso de electroforesis (haciéndolos migrar en un campo eléctrico para que se ordenen por su tamaño o peso molecular). El gel se tiñe con nitrato de plata y se analizan los fragmentos respecto a patrones conocidos de peso molecular que nos permiten determinar el número de expansiones.

Como los seres humanos somos diploides, o sea, tenemos 2 representantes de cada gen o alelos (uno de origen materno y otro de origen paterno), suelen aparecer en el gel 2 alelos para cada individuo. Como se ve en la figura, en los casos normales aparecen ambos alelos en el rango considerado normal para la SCA1 (de 6 a 39 expansiones), pero en los casos 4 y 7, el segundo alelo aparece en el rango de la enfermedad, lo que permite corroborar el diagnóstico de la Ataxia Espinocerebelosa 1 en estos pacientes.

(Para ir a la segunda parte del texto bajo este mismo titular).