Dr. José Ignacio Lao Villadóniga.
Médico, Esp. Genética Clínica.
ATAXIAS RECESIVAS & ATAXIA DE FRIEDREICH: La Ataxia de Friedreich (FRDA) sigue un patrón hereditario autosómico recesivo, eso quiere decir que los individuos enfermos son hijos de progenitores portadores del defecto (los portadores presentan una copia del gen o alelo normal y otra defectuosa). En muchos casos existe el antecedente de consanguinidad entre los padres de un individuo enfermo, por lo que aumentó la probabilidad de que ambos fueran portadores. Los portadores no presentan manifestaciones clínicas de la enfermedad. En el caso de los enfermos (ambas copias del gen defectuosas) la enfermedad suele tener una edad de comienzo en torno a la pubertad, casi siempre antes de los 25 años presentando un curso lento y progresivo que clínicamente se manifiesta por debilidad muscular progresiva y ataxia de extremidades, disminución y ausencia de reflejos osteotendinosos en las piernas, pérdida del sentido de la posición, disartria, trastornos piramidales en las piernas. En casi todos los pacientes se desarrolla una cardiomiopatía que en el ECG se manifiesta por una inversión de la onda T con desplazamiento negativo del segmento S-T simulando un infarto de miocardio. El 10% de los pacientes desarrolla una diabetes mellitus. Algo muy curioso relacionado con esta enfermedad lo revelaron estudios realizados por PET (tomografía de emisión de positrones), detectándose un incremento en la utilización celular de glucosa durante las fases iniciales que va seguido por una disminución progresiva del metabolismo de la glucosa por debajo de los niveles normales en tálamo, cerebelo y tallo cerebral.
En la figura presentamos el análisis genético-molecular de una
familia con casos de FRDA. Observamos que en los enfermos
aparece sólo una banda en un rango superior del gel y
desaparece la banda de normalidad. En los portadores se
observan ambas bandas. Este diagnóstico sigue el mismo
principio que el descrito para las ADCA excepto en la
naturaleza del gel que en este caso es de agarosa teñido con
bromuro de etidio.
La mutación responsable de la enfermedad radica en el gen STM7 ubicado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q13), estando caracterizada por la expansión del trinucleótido GAA. En individuos normales encontramos 7-34 repeticiones, mientras que en los pacientes las expansiones son de 120 ó más. Alelos entre 60-124 repeticiones pueden observarse en individuos portadores. La clínica del cuadro puede ser muy inespecífica en varios casos pudiendo confundirse con la ataxia por deficiencia de vitamina E o por cuadros debido a alteraciones mitocondriales. Poder disponer de un test diagnóstico genético de alta sensibilidad se convierte en una herramienta de gran utilidad para el diagnóstico diferencial. Este test puede realizarse para la identificación de los individuos portadores dentro de una familia con antecedentes para la enfermedad y para el diagnóstico prenatal en aquellas parejas que lo soliciten.
ATAXIAS CON HERENCIA MITOCONDRIAL O MATERNA: En el proceso de la fecundación para dar origen a un nuevo ser el padre contribuye con el material genético del núcleo de su espermatozoide, mientras que la madre además del material genético del núcleo de su óvulo, nos aporta el material genético o ADN de su mitocondria (organela presente en el citoplasma celular). Esta herencia puramente materna difiere de los patrones mendelianos recesivos y dominantes de transmisión hereditaria.
La ataxia es una característica frecuente en 4 síndromes mitocondriales:
1)- Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): El KSS se define por una tríada sintomática dada por una edad de comienzo inferior a los 20 años, una oftalmoplejía externa progresiva y una retinopatía pigmentaria a la que se suma cualquiera de los siguientes síntomas: bloqueo cardíaco, proteínas en líquido cefaloraquídeo por encima de los 100mg/dl, o un síndrome cerebeloso. Otras características son la baja estatura, sordera, retraso mental o demencia y los trastornos endocrinos. Como defecto genético podemos encontrar las deleciones o pérdidas de secuencias del ADN mitocondrial.
2)- Síndrome de epilepsia mioclónica con raged-red fibers (MERRF): En este síndrome, además de la herencia materna, encontramos los episodios de epilepsia miclónica, miopatía con fibras musculares de apariencia rasgada (ragged-red fibers) en la biopsia muscular y un síndrome cerebeloso asociado. Existen varias alteraciones en el ADN mitocondrial que lo pueden causar pero lo más característico es que en la secuencia de bases del ADN cambie una adenina (A) por una guanina (G) en la posición 8344.
3)- Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con aumento del ácido láctico y episodios tipo "stroke" (MELAS): En este síndrome aparecen los episodios tipo "stroke" acompañados de acidosis láctica y 2 ó más de las características siguientes: convulsiones focales o generalizadas, cefaleas recurrentes, vómitos y demencia. Existen varias alteraciones en el ADN mitocondrial que pueden provocar este síndrome: (1) cambios de A-G en la posición 3243 de la secuencia de bases del ADN mitocondrial, (2) cambio de T-C en la posición 3271, (3) cambio de T-C en la posición 8356 y (4) cambio de A-G en la posición 11084.
En la figura aparece el análisis de una familia donde se encontró
una chica con el síndrome de MELAS. Al realizar el análisis del
ADN extraído de una muestra de sangre venosa total de cada
miembro de la familia se detectó la presencia de la mutación A-G
en la posición 3243 que en el caso de la madre, sólo afectaba a
un número ínfimo de células por lo que no manifestaba una
clínica evidente, sin embargo, en su hija aparecía en más del 85
% de las células sanguíneas y del músculo esquelético.
4)- Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP): En este síndrome con herencia materna encontraremos trastornos multisistémicos que van desde el retraso en el crecimiento y desarrollo, la retinitis pigmentosa, las convulsiones, la ataxia y la debilidad muscular proximal hasta una neuropatía sensorial y demencia. El defecto genético radica en el cambio de una T por una G en la posición 8993 de la secuencia de bases del ADN mitocondrial, específicamente en un gen ubicado en esta zona que se conoce con el nombre de gen de la ATPasa 6.
En resumen, frente a un paciente que presente un cuadro de ataxia de causa genética sospechada, debemos enfocar nuestro análisis hacia 2 zonas de las células: ADN del núcleo o ADN de las mitocondrias (extranuclear), pudiéndonos encontrar desde un simple cambio de una base por otra (más frecuente en las mitocondriales) hasta una repetición de un trinucleótido (como en las ADCA). En cualquier caso, existen técnicas relativamente sencillas, basadas en los avances de la biología molecular, que permiten un diagnóstico preciso de la naturaleza y magnitud del defecto. En la mayoría de los casos la magnitud de este defecto genético o mutación correlaciona con la severidad y evolución del cuadro clínico.