11- CONFERENCIA DEL DR. MASSIMO PANDOLFO DURANTE LA ASAMBLEA GENERAL DE L'ASSOCIATION CANADIENNE DE L'ATAXIE DE FRIEDREICH, (6/11/ 99). Por el Dr. Massimo Pandolfo. Traducción de Antonio-J. Barranquero.

Buenas tardes a todos.

Ha llegado la cita anual, es la cuarta vez, creo, que vengo a haceros una puesta al día del estado de las investigaciones. Voy a hacer, pues, un pequeño resumen, particularmente de los ensayos para tratamientos, puesto que estamos ya a punto de probar medicaciones.

Pienso que todos sabéis que este desorden es consecuencia de una mutación en el gen de la frataxina y que la enfermedad es derivación de una cantidad insuficiente de esta proteína. Esta carencia causa una anomalía del metabolismo férrico.

En efecto, se ha hallado una acumulación de hierro en una estructura que se encuentra en cada célula, llamada mitocondria. La acumulación férrica en esta estructura causa un déficit de energía celular y causa un daño oxidativo. Esto es causado por la producción de sustancias tóxicas llamadas radicales libres que pueden deteriorar muchas estructuras celulares.

Desde hace un año, la investigación ha demostrado claramente que estos procesos tienen lugar en la enfermedad humana, es decir: el déficit de energía, la acumulación de hierro en las mitocondrias, y el daño oxidativo.

Se han probado algunos medicamentos para ver si pueden corregir estos defectos. El primer medicamento ha sido probado en Salt Lake City y se llama Desferral o Desferroxamina. Reduce los niveles de hierro en el organismo. Los resultados no están todavía disponibles, pero parece que tiene efectos positivos a nivel de la cardiomiopatía, pero es verdaderamente demasiado pronto para sacar cualquier conclusión. Por otro lado, este medicamento es difícil de utilizar ya que tiene muchos efectos secundarios tóxicos. Por el momento, la mejor elección es probarlo en un centro muy especializado, como el de Salt Lake City, y esperar a los resultados antes de decidir si hay un lugar para el Desferral en el tratamiento de la ataxia de Friedreich.

Otro medicamento, la Idebenona, ha sido probado por un grupo Francés. Posiblemente ya habréis oído hablar de él. En el último número de vuestra revista, "Eldorado", se habla de ello. La Idebenona parece una sustancia natural llamada Coenzima Q. La Coenzima Q está presente en todas las células, en particular en las mitocondrias, las mismas estructuras donde se encuentra la frataxina y las mismas dañadas por los radicales libres.

La Idebenona y la Coenzima Q tienen un papel antioxidante. Por ello, la Idebenona puede impedir los deterioros causados por el hierro. En un laboratorio Francés, un bioquímico ha demostrado la eficacia de la Idebenona protegiendo contra los daños oxidativos. Como consecuencia de estos resultados alentadores, se ha decidido dar este medicamento a pacientes para ver si hay algún resultado positivo. Un pequeño número de pacientes ha comenzado a tomar Idebenona en Francia y en Italia. En Italia el medicamento está disponible comercialmente, al contrario que aquí. Los resultados con cuatro pacientes Franceses acaban de ser publicados y son muy alentadores, en particular sobre la cardiomiopatía. La enfermedad causa una hipertrofia del corazón que es disminuida de forma sensible en los pacientes que toman la Idebenona.

Las dimensiones del corazón estaban en los límites normales después de algunos meses de tratamiento. Yo he seguido a tres pacientes en Italia que tomaban este medicamento. He hecho este seguimiento por E-mail. También he visto a dos pacientes con ocasión de un viaje que hice en Italia este verano. Es difícil en este momento juzgar el efecto de la Idebenona en la enfermedad neurológica y en la coordinación. Tengo la impresión de que, como mínimo, hay un efecto de una disminución de la progresión. Uno de los pacientes que tenía una hipertrofia cardiaca ha mostrado en el electrocardiograma una mejoría sensible. Este medicamento es muy prometedor. Quizás ésta no sea la solución, pero tiene efectos positivos sobre la afección cardiaca y quizás sobre la enfermedad neurológica.

Como consecuencia de esta experiencia preliminar, hemos decidido comenzar un estudio clínico piloto que tendrá lugar en Montreal. Una parte del estudio tendrá lugar en el CHUM y pensamos enrolar a una decena de pacientes. Acabo de recibir la autorización del comité ético de CHUM, por tanto el proyecto está autorizado. Se tienen fondos que vienen en la mayor parte de vuestra Asociación y hemos recibido una donación de una familia de Boston.

Hemos podido, pues, comprar el medicamento. Tenemos bastante medicamento para comenzar el estudio que está previsto tenga un año de duración. Pensamos enrolar a unas decenas de pacientes en el CHUM y otra decena en el Hospital Marie-Enfant.

Estos pacientes serán adolescentes y serán atendidos por el Dr. Michel Vanasse del Hospital Ste-Justine, que la mayoría de vosotros conocéis. Será un estudio abierto, es decir que se dará el medicamento a todos los pacientes y cada uno será su propio control. Los pacientes serán evaluados desde el punto de vista clínico, cardiaco y neurológico al principio del estudio, y después a los 3, 6, 9 y 12 meses. El objetivo de este estudio es primeramente ver si hay toxicidad y si el medicamento es seguro. Se piensa que no debería tener efectos secundarios ya que procede de un producto natural, pero, a pesar de ello, es necesario evaluarlo antes de distribuirlo. También vamos a tratar de confirmar que el medicamento ofrece una mejora de carácter neurológico y de carácter cardiaco. Al mismo tiempo de este estudio piloto, habrá un estudio multicéntrico, es decir que implica a muchos centros médicos de América del Norte y de Inglaterra. Este estudio comenzará en el otoño de 2000 cuando el estudio haya concluido. Los datos del estudio piloto serán utilizados para asentar el estudio multicéntrico. Se espera enrolar el él al mayor número posible de enfermos.

Los estudios tendrán lugar en Los Angeles, Jackson (Misisipi), Filadelfia, Portland (Oregón), Londres (en Inglaterra), y en la Clínica Mayo en Rochester (Minnessota). Este tipo de estudio nos permitirá ensayar el medicamento en un número bastante grande de pacientes para tener una óptima evaluación del efecto de la Idebenona. La estructura puesta en marcha nos permitirá eventualmente evaluar otros medicaciones. La Idebenona no es la última palabra, otros medicamentos funcionarán quizás mejor. Otro punto importante de saber para vosotros es que esperamos tener muy pronto un ratón modelo de la enfermedad. Como sabéis, quizás no haya equivalente animal de la enfermedad. Los investigadores Franceses han probado a crear un modelo animal, utilizando un modelo llamado "knock-out". Destruyeron el gen de la frataxina en el ratón pero la destrucción completa del gen supone la muerte de los ratones desde la primera etapa del desarrollo embrionario. Ese no es pues un buen modelo. En colaboración con un investigador de Salt Lake City, hemos desarrollado otro modelo, que es una copia de la enfermedad humana, con la misma mutación genética encontrada en los pacientes. Tenemos 16 ratones que llevan esta mutación en estado heterocigoto, es decir, que tenemos 16 ratones portadores. Vamos a hacer cruces entre estos ratones para tener homocigotos, lo que debería ser como la enfermedad humana. No sabemos si estos ratones serán viables ni si estarán afectados por la enfermedad. La gestación del ratón es de 3 semanas y se reproducen a partir de las 16 semanas: va mucho más rápido que en los humanos. Así pues, a partir de diciembre o enero deberíamos tener ratones homocigotos.

No sé si estos ratones serán un buen modelo de la enfermedad, pero tengo muchas esperanzas. Un modelo animal nos ayudaría enormemente en el estudio de la patogénesis de esta enfermedad, los procesos bioquímicos, y también para probar medicamentos en el ratón así como en el hombre.

Espero que en vuestra próxima asamblea sea posible anunciaros los resultados del estudio piloto y hablaros de los estudios en los ratones. Quizás entonces pueda hablaros de nuevos medicamentos que parezcan tener efecto en el proceso degenerativo de la enfermedad.

Esto es todo lo que quería deciros esta tarde. Gracias por vuestra atención.

Pensaba tener muchas preguntas después de haber anunciado la existencia de medicamentos que parece tener un efecto en el proceso degenerativo de la enfermedad. No es un medicamento sintomático. El medicamento parece ser eficaz a nivel del corazón.

Hay incluso una mejoría de la cardiomiopatía. A nivel neurológico, no parece haber mejora, pero al menos pudiera haber una estabilización. Un freno o una parada de la enfermedad sería ya algo.

P- ¿Cuándo tendrán lugar los ensayos clínicos?.

R- Era preciso tener la autorización del comité ético y de investigación, y está hecho. Acabo de encargar el medicamento. Debería tenerlo de aquí a 5 o 6 semanas. Voy a alistar a los pacientes a finales de noviembre o a principios de diciembre, y me gustaría comenzar a dar el medicamento en diciembre o enero.

P- ¿Cómo se hará la selección de pacientes?.

R. Se tiene suficiente medicamento para tratar a una decena de pacientes en el CHUM y una decena de adolescentes de Marie-Enfant. Comenzaré a reclutar pacientes que vendrán a la clínica a partir del mes de noviembre. No es posible tener medicamento para más de 10 personas, entonces elegiremos a los pacientes que ya serán atendidos en la clínica.

P- ¿Puedo yo ser elegido?. ¿Por qué no?.

R- Hay algunas limitaciones que veremos con cada paciente.

Si fueras seguido en la clínica donde pasas consulta, pudieras ser tenido en cuenta. Será necesario firmar un formulario de consentimiento y estar bien informado del estudio (riesgos, etc...).

Si respondieras a todos los criterios y firmaras el formulario de consentimiento, podrías ser elegido. Evidentemente hay un problema de número, no podemos escoger a más de 10 pacientes. La Idebenone fue desarrollada en un principio para la enfermedad de Alzheimer. Pero los resultados no son convincentes. No hay pues interés para la compañía por comercializar este medicamento. No hemos tenido apoyo de la compañía. Envié una petición para tener medicamento para un ensayo clínico, la respuesta ha sido negativa. Estamos en negociaciones para hacerles cambiar de idea.

P- ¿Qué pacientes va usted a alistar en el CHUM?.

R- Pacientes adultos que utilizan la silla de ruedas, cuyo diagnóstico está probado por test molecular y no deben tener otras enfermedades, ni estar embarazadas, ni en periodos de lactación. Los adolescentes deben caminar. Se espera tener mejores resultados en este grupo de pacientes más jóvenes.

P- ¿Y los que pueden caminar un poco?.

R- Sí, si no hay otras enfermedades. Como cada paciente será cuidador de sí mismo, bien.