2- CARTA DEL DR. MASSIMO PANDOLFO SOBRE ATAXIA DE FRIEDREICH, (reunión de Melburne). Pegado en INTERNAF por Pam Bower, 24/11/1997. Traducción de Dolores Ibarreta.

"Estimados participantes de INTERNAF, considerado el gran interés del asunto, creo que una actualización sobre la investigación en Ataxia de Friedreich y las perspectivas para el tratamiento ya se estaba siendo necesaria. Aprovecho el informe sobre la reunión de Melbourne para hacerlo.

Primero, ¿dónde estamos en la investigación? En breve, las investigaciones se están llevando a cabo a todos los niveles. A nivel del ADN, el análisis de las propiedades y del efecto en la expresión genética de la expansión de GAA (en Ataxia de Friedreich hay una repetición de la secuencia GAA en el primer intron del gen de la frataxina) se está llevando a cabo. Está ahora claro que la expansión produce un nivel bajo de frataxina (entre 3-4% y 20-25% del normal), y los mecanismos se están investigando activamente en varios modelos.

Al nivel celular, se ha establecido que la frataxina es una proteína mitocondrial, expresada en niveles más altos en los tejidos afectados por la enfermedad. Sugerencias sobre su función llegaron a través de los experimentos en levadura que indican que en este organismo la frataxina previene la acumulación de hierro en la mitocondria. Las células de levadura que carecen de frataxina son también muy sensibles a los oxidantes, y esto es porque el hierro reacciona con algunos derivados de la oxidación (que se generan de forma normal en las células como derivados del proceso de la respiración) para producir substancias muy reactivas (radicales libres) que dañan las estructuras celulares. La reacción de Fenton, citada en una nota a INTERNAF, es la reacción de hierro con peróxido de hidrógeno que genera el radical hidroxilo que es muy tóxico. Ya había evidencias sobre perturbaciones en el metabolismo del hierro en pacientes de Ataxia de Friedreich (ej. los depósitos férricos en el corazón), y se encontró recientemente evidencia adicional (deficiencia de algunas enzimas que contienen hierro también en el corazón). La investigación actual se está centrando en determinar si la deficiencia de frataxina en células humanas también resulta en acumulación de hierro en la mitocondria y daño por oxidación. Se están desarrollando modelos para Ataxia de Friedreich en ratón en, al menos, dos laboratorios y estarán disponibles en algunos meses. Estos ratones no producirán nada de frataxina, diferenciandose así del paciente de Ataxia de Friedreich humano que todavía produce algo de proteína, así que puede ser que no sean viables o estén gravemente afectados. Tenemos que esperar y ver. Además, se planean estudios de sangre y estudios con imágenes de resonancia magnética y espectroscopia para detectar posibles anomalías en el metabolismo del hierro que puede supervisarse en pacientes, y posiblemente no sólo para investigar el proceso de la enfermedad, sino también para seguir el efecto de cualquier tratamiento experimental.

También se está continuando el análisis de mutaciones, incluso las raras mutaciones puntuales de la frataxina, anormalidades del ADN en la secuencia codificadora de la frataxina que producen una deficiencia diferente a la que produce la expansión de GAA. Acerca de los casos de Ataxia de Friedreich sin ninguna mutación en el gen de la frataxina, en mi experiencia (y según otros artículos ya publicados) hay unos pocos individuos con un cuadro clínico de Ataxia de Friedreich cuya enfermedad es debida a anormalidades en un gen diferente, todavía no identificado, en un cromosoma diferente. Todavía queda por establecer si hay también casos con mutaciones no detectadas en la frataxina.

En cuanto a las perspectivas sobre ensayos clínicos en un futuro no muy lejano, ya se está discutiendo entre los participantes de la red creada en la reunión de Montreal (29 de mayo al 1 de junio, 1997). Además, el 29 de octubre algunos de nosotros asistimos a una reunión muy interesante en Baltimore en la que se discutieron muchos puntos relacionados con posibles ensayos clínicos con medicamentos para Ataxia de Friedreich. Entre los participantes, aparte de mi, se incluían los Doctores T. Ashizawa (Baylor Coll. de Med., Houston), D. Geschwind (UCLA), H. Paulson (Filadelfia), B. Keats (Nuevo Orleans), S. Forrest (representando el grupo de Melbourne), M. Scavina (Dupont Institute, Wilmington), y dos hematólogos, uno del Instituto de Dupont y otro de la U. de Utah. Hubo acuerdo general sobre que los ensayos clínicos en pacientes deben esperar hasta que se lleve a cabo más investigación básica. Los puntos mas importantes son:

a) Determinar hasta qué punto puede reproducirse los resultados del "knock-out" de la levadura en células humanas, incluyendo la evidencia de acumulación de hierro en la mitocondria y de la mayor sensibilidad a los oxidantes. b) Juntar evidencias sobre la acumulación de hierro y el daño oxidativo en las muestras patológicas de pacientes. c) Evaluar la efectividad de los quelantes de hierro en cultivo celular para eliminar el exceso de hierro en la mitocondria y corregir los defectos observados en células de FRDA.

También se discutieron el criterio de inclusión y exclusión para un ensayo, la opción de posibles fármacos, dosificación, y ruta de administración, evaluación y las pruebas a los pacientes en los ensayos.. En resumen, si los resultados de la investigación confirman que ésta es una avenida prometedora, pueden planearse ensayos con quelantes posiblemente durante el próximo año. Tengo que añadir que a algunos grupos les gustaría proseguir sin esperar tanto tiempo con ensayos que involucran sólo fármacos antioxidantes, considerados mucho más seguros que los quelantes. Los antioxidantes no eliminarían el exceso de hierro, pero contrastarían su efecto.

Yo espero que este resumen ayude. Atentamente, " (Massimo Pandolfo, M.D.).