11 - INVESTIGACIÓN EN ATAXIA DE FRIEDREICH. Por Harold Varmus, MD, Director del National Institutes of Healt (USA) 26/3/1998. (Traducción de Miguel-A.).
La Ataxia de Friedreich: La historia de la ataxia de Friedreich ilustra cuántas áreas de investigación clínica y básica pueden ir unidas de maneras inesperadas. En este raro desorden, la investigación involucra la neurociencia, genética, medicina clínica, biología molecular, e incluso ha convergido la biología de la levadura y de las bacterias. Los hallazgos ofrecen intuiciones a la biología básica y a muchos otros desórdenes, e ilustran la importancia de la comprensión del mecanismo de la enfermedad para descubrir tratamientos.
La ataxia de Friedreich es una enfermedad multi-sistema: La ataxia de Friedreich es una enfermedad progresiva que afecta el sistema nervioso, al corazón, y al páncreas. La enfermedad aproximadamente afecta a 1 por cada 50.000 personas, o varios miles en los Estados Unidos. La ataxia hace referencia a la pérdida de coordinación, un caminar inseguro, habla enlentecida, y otros síntomas que normalmente aparecen entre las edades de 5 a 15 años. Estos síntomas reflejan la muerte neuronal en ciertas partes del sistema nervioso. En el futuro la mayoría de los afectados experimentará un agrandamiento del corazón y pérdida progresiva del control muscular que lleva a la incapacidad motora y a la necesidad de utilización de una silla de ruedas. Por lo menos del 10 al 20 % desarrollan diabetes mellitus o intolerancia a los hidratos de carbono. La ceguera y la sordera también son corrientes. La mayoría de las personas jóvenes afectadas con esta enfermedad muere en la temprana madurez.
Genética: La ataxia de Friedreich se hereda recesivamente; es decir, una persona solamente es afectada por la enfermedad cuando él/ella heredan genes defectuosos de ambos padres. Aproximadamente 1 de cada 90 personas de linaje europeo portan el gen de la enfermedad y la mayoría de ellos no lo sabe. En 1996, un grupo internacional de científicos, con la cooperación de pacientes y familias con Friedreich y sus médicos, identificó el gen, lo clonó, y descifró su secuencia. El gen (llamado X25) lleva las instrucciones para producir una proteína que, previamente, no se conoció. La proteína fue llamada frataxina.
Repetición de triplete: La naturaleza del defecto en el gen para la frataxina era una sorpresa. Simplemente en los últimos años se descubrió en varias enfermedades del cerebro un nuevo tipo de defecto genético, llamado repetición de expansión de triplete. El defecto genético en la ataxia de Friedreich es una nueva vuelta en este tema. Las cuatro posibles cartas del código de ADN especifican los 20 bloques en construcción de aminoácido de proteínas usando tres-cartas, es decir "palabras", tres secuencias de la carta del código ADN para cada aminoácido. En la expansión de repetición de triplete, se repite uno de estos tripletes anormalmente muchas veces en el gen: por ejemplo, CAG, CAG, CAG. En las enfermedades la repetición de triplete más conocida, como la enfermedad de Huntington y varias ataxias hereditarias, esta repetición produce proteínas con largo recorrido del mismo aminoácido, glutamina. Estas proteínas anormales dañan las células: simplemente, estamos empezando a conocer el cómo: así como por qué estas enfermedades normalmente se heredan dominantemente, eso es, un gen defectuoso de cualquier padre es suficiente para causar la enfermedad. Ahí convergen la evidencia de que la agregación de la proteína anormal puede contribuir no sólo a la enfermedad de Huntington y a otras enfermedades de glutamina, sino también a desórdenes neurológicos más corrientes como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
La Ataxia de Friedreich es el primer caso conocido de una enfermedad recesiva causada por una repetición de triplete. En Friedreich, la parte repetida del gen (GAA) no está en el cianotipo para la propia proteína, sino en una región "no-codificada" del gen, llamada intron. La repetición de triplete, muy larga de algún modo, causa poca producción de proteína. Este hallazgo abre la posibilidad de que otras enfermedades recesivas (y hay centenares inexplicadas) podrían ser causadas por un mecanismo similar de repetición de triplete.
Pistas desde la levadura: Conocer el gen y la proteína es simplemente el principio para entender la enfermedad, sobre todo cuando la función de la proteína, como la frataxina, es completamente desconocida. Los científicos encontraron una pista importante utilizando el ordenador para comparar la proteína de la frataxina a otras proteínas en grandes bases de datos. Encontraron que la frataxina era muy similar a ciertas proteínas de levadura, a los organismos más simples con células como los nuestros, e incluso en ciertos tipos de bacterias. Similitudes como esas a menudo indican que las proteínas llevan a cabo funciones en la célula tan primarias que se han conservado por evolución.
Los científicos que estudian en levadura, la cual es mucho más eficaz que trabajando con tejido humano, encontraron que la levadura frataxina: como proteína actuante dentro de la mitocondria, manufactura la energía de la célula. Allí, la proteína controla los niveles de hierro, un esencial -pero potencialmente peligroso- elemento en el metabolismo de la energía. Cuando en las células está presente muy poca proteína, el hierro alcanza niveles tóxicos en la mitocondria. El hierro, a su vez, reacciona con el oxígeno para producir radicales libres: substancias muy reactivas que pueden dañar y matar las células. La presencia de frataxina -como las proteínas en las bacterias también encaja esta situación, porque nuestra mitocondria probablemente involucra "eons" (-?-) hace desde libre-viviendo a los antepasados de estas bacterias los cuales elevaron residencia en las células.
Regreso a los pacientes: La evidencia circunstancial sugirió que la mitocondria pudría jugar un papel en la ataxia de Friedreich. Ahora, regresando al estudio del paciente y fortalecidos con pistas del trabajo en la levadura, los investigadores clínicos han confirmado que la frataxina es una proteína mitocondrial en ratones y en humanos, y que esta proteína normalmente está presente en los tejidos afectados por la enfermedad. Nuevos estudios en tejido humano, también guiados por los hallazgos de la levadura, sugieren que realmente el defecto en el metabolismo férrico es importante en la enfermedad. La susceptibilidad del sistema nervioso, corazón, y páncreas puede reflejar el hecho de que las células pertinentes en estos tejidos no se dividen en adultos (por lo que no pueden reemplazarse). Los nervios y las células musculares también tienen necesidades metabólicas que las hacen especialmente vulnerables a los daños de los radicales libres.
Este rápido flujo, en Friedreich y en muchas otras enfermedades, desde el laboratorio al paciente y regresando de nuevo, con cada excitante nuevo hallazgo que provoca nuevas líneas de investigación, da energía a los investigadores clínicos y básicos.
Implicaciones para Friedreich y para otros desórdenes: En el futuro inmediato, la nueva comprensión de la base genética de la ataxia de Friedreich será importante para el diagnóstico y asesoramiento. Con la nueva comprensión acerca de el hierro y los radicales libres, finalmente podemos empezar a pensar en el tratamientos, pero no será simple. La reciente evidencia sugiere que el acercamiento directo de intentar la quelación del exceso de hierro podría ser perjudicial e incluso podría exacerbar los problemas de los pacientes de Friedreich, así la investigación básica para entender la enfermedad se necesita en extremo. Los principales investigadores en este campo están de acuerdo en que los estudios clínicos deben fundamentarse en un mejor conocimiento del proceso de la enfermedad.
La Ataxia de Friedreich se une una creciente lista de desórdenes degenerativos, como la enfermedad de Parkinson, en la que ahora se han implicado radicales libres. Como con progreso en muchas enfermedades raras, lo que hemos descubierto sobre los cambios celulares y los acercamientos terapéuticos en la Ataxia de Friedreich, puede llevarnos a visiones importantes sobre desórdenes más corrientes.