14- UN EQUIPO INTERNACIONAL DE MÉDICOS Y BIÓLOGOS CONSIGUEN AISLAR EL GEN X25. Copiado del Boletín número 30 (abril 1996) de la Asociación Española de Ataxias Hereditarias por Miguel-A.

Un equipo internacional de médicos y biólogos consiguen aislar el gen X25, causante de la ataxia de Friedreich, una enfermedad neurodegenerativa todavía sin tratamiento específico. Parte importante del trabajo ha sido realizado por investigadores Valencianos de la Universidad de Valencia y de Hospital Universitario de la Fe. Los resultados acaban de ser publicados en la revista SCIENCIE.

La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad degenerativa que afecta al sistema nervioso central y periférico. Las alteraciones patológicas principales son la pérdida selectiva de las fibras mielínicas de los ganglios dorsales y la degeneración de los tractos espinocerebelosos. El cuadro clínico se caracteriza por pérdida progresiva de la marcha con dificultades en la coordinación de movimientos, problemas en la articulación del habla (disartria), pérdida de reflejos osteotendinosos, escoliosis y pie cavo. Se acompaña en la mayoría de los casos de una miocardiopatía característica, y en algunos enfermos se encuentra atrofia óptica, diabetes mellitus y/o pérdida de la audición. Constituye la forma de ataxia más frecuente entre las ataxias de tipo hereditario. En las poblaciones Europeas, de 2 a 4 de cada 100.000 habitantes sufren esta enfermedad, que suele presentar sus primeros síntomas durante la pubertad y casi siempre antes de los 25 años. La esperanza de vida, así como su calidad, están disminuidas. Muchas de las personas afectadas necesitan silla de ruedas antes de los 30 años como consecuencia de la reducción de motilidad, frecuentemente en los miembros inferiores. Hoy por hoy, no hay tratamiento que detenga la progresión de la enfermedad.

Hallar el gen de la ataxia de Friedreich ha sido posible gracias a la colaboración internacional de varios grupos de investigación de los Estados Unidos, España, Francia, e Italia. El trabajo se ha llevado a cabo bajo la dirección de los Doctores Massimo Pandolfo del Instituto Nacional Neurológico "Carlo Besta", actualmente en el Departament of Neurology Baylor College of Medicine de Houston (USA), y Mickel Koenig del Institute de Genetique et Biologie Moleculaire et Celulaire de Estrasburgo (Francia). Biólogos y Médicos de las distintas nacionalidades han hecho realidad el aislamiento e identificación del gen. Entre ellos se cuenta con dos grupos valencianos, uno con una dilatada experiencia genética y clínica en la enfermedad (Francesc Palau, Eugenia Monrós y Félix Prieto, de la Unitat de Genética del Hospital Universitario La Fe) y el otro con una clara formación molecular: Rosa de Frutos, María Dolores Moltó y Joaquín Cañizares, del Departament de Genética de la Facultad de Ciéncies Biológiques de la Universitat de Valencia.

Los análisis genéticos llevados a cabo en un amplio número de familias, con uno o más miembros afectados por la enfermedad, y de distinto origen geográfico, sugirieron que un solo gen es responsable de la ataxia de Fiedreich. Se hereda con carácter autosómico recesivo: esto significa que, para que una persona presente dicha patología, debe tener alteradas las dos copias del gen, una que recibe de su padre y la otra de su madre. En las poblaciones europeas, se estima que una de cada 120 personas son portadoras de una única copia alterada del gen.

Como ocurre en otras muchas enfermedades hereditarias de las que no se conoce bien su cuadro clínico, en la ataxia de Friedreich tampoco se conocía el defecto bioquímico primario de la enfermedad. En estos casos, la búsqueda del gen comienza con su localización cromosómica en el genoma humano. Así, en 1988, el grupo de investigación dirigido por la Dra. Chamberlain del St. Mary's Hospital de Londres, cartografió el gen en el brazo largo del cromosoma 9 humano, mediante el empleo de marcadores genéticos. Quedó precisada de forma notable la posición del gen en el genoma del hombre, dentro de una región cuya extensión fue delimitándose progresivamente con la contribución de diferentes grupos de investigación. A partir de este momento comenzó la tarea dura y exhaustiva de la búsqueda de genes candidatos en dicha región.

En la Unitat de Genética del Hospital La Fe se realizaron estudios con más de 80 familias afectadas, procedentes de toda la geografía nacional. Los resultados que los grupos de investigación Valencianos han obtenido de las familias españolas, permitió reducir notablemente la región donde se sitúa físicamente el gen de la ataxia de Fiedreich, simplificando enormemente la búsqueda de genes candidatos. La Dra. Moltó ha estado trabajando durante el pasado año con el grupo del Dr. Pandolfo en Houston, donde aisló el gen de la FRDA y se identificó la naturaleza de su mutación más frecuente en los pacientes. Este gen, bautizado como X25, está formado por pequeñas piezas con contenido informativo, que se distribuyen a lo largo de una región de unas 80 kilobases. Fabrica una proteína de 210 aminoácidos, "frataxina", cuya función es todavía desconocida. Su expresión se restringe a aquellos tejidos que se ven afectados por la enfermedad, a diferencia de otras ataxias hereditarias en las que los genes implicados muestran una expresión más generalizada. De hecho, en los pacientes se ha observado una severa disminución de los niveles de ARNm del gen X25, lo que apoyaría la hipótesis de que una reducción de la proteína frataxina en la médula espinal, corazón y páncreas, sería la causa principal y desencadenante de la degeneración neuronal, miocardiopatía y mayor riesgo de diabetes que padecen los enfermos.

Hoy se sabe que la gran mayoría de los pacientes padecen la enfermedad por causa de una larga y anormal expansión del trinucleótido GAA. Ésta se sitúa al comienzo del gen X25, en la región no codificante y afecta al mecanismo de su expresión. Su tamaño varía entre 200 y más de 900 unidades GAA, siendo lo más frecuente 700 - 800 repeticiones. Las repeticiones GAA son comunes en los genes de otros organismos, pero nunca exceden de las 30 - 40 repeticiones.

Actualmente, aparte de la ataxia de Fiedreich, se conocen un total de siete enfermedades hereditarias en el hombre, causadas por una anómala expansión de trinucleótidos de diferente naturaleza. Curiosamente, todas ellas son enfermedades neurológicas, aunque se desconoce la causa de esta posible correlación. La expansión observada en el gen de los enfermos de ataxia de Fiedreich, muestra una historia natural bien distinta al resto de estas enfermedades, por el hecho de que se hereda de forma autosómica recesiva. Por ejemplo, una sola copia del gen de la ataxia de Fiedreich con su expansión característica, puede ser transmitida por personas clínicamente normales.

Mucho queda todavía por estudiar respecto a la expresión del gen X25 y su regulación, así como al posible papel de la proteína que codifica, pero la identificación del mismo ha supuesto un avance cualitativo en la mejora del diagnóstico de la enfermedad, con sus aplicaciones en consejo genético y diagnóstico prenatal, y, por supuesto, queda abierta la puerta a la futura investigación en el tratamiento y cura de la enfermedad.

También han colaborado en la realización de este proyecto las siguientes entidades y asociaciones: National Institutes of Health and Muscular Dystrophy Association (USA); Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT), Consellería d'Investigació, Educació i Ciéncia (Generalitat Valenciana); Association Française contre les Myopaties, the Gruopement de Rechewrche et d' tudec sur les Genomes (Francia); Italian Telethon (Italia), y la Fundación de Ataxias Hereditarias "Adriana de Luz Caballer".