Solamente un año después del descubrimiento del gen de la ataxia de Friedreich, nuevos resultados han vertido claridad en el probable mecanismo complicado en esta enfermedad.El descubrimiento del el gen de la ataxia de Friedreich ya tuvo un impacto importante en el diagnóstico y comprensión de la variabilidad clínica de la enfermedad. Al mismo tiempo, el descubrimiento planteó nuevas preguntas. La proteína hecha por el gen, bautizada frataxina, era nueva y de función desconocida. Cinco informes recientes han comenzado a dar respuesta a este problema. Tres de ellos (Babcock y comp. 97, Koutnikova y comp. 97 y Campuzano y comp. 97) demuestran que la frataxina se localiza en pequeñas estructuras de células viviententes, la llamada mitocondria produce entre otras cosas el combustible general (llamado ATP) utilizado por todas las células para satisfacer sus necesidades de energía. Los informes de Koutnikova y comp. y Campuzano y comp. también demuestran que el gen de la ataxia de Friedreich codifica la frataxina y no incluye el gen contiguo, STM7, que codifica un fosfatidil inositol fosfato kinase (Carvajal y comp. 95). Puesto que exigiría que la ataxia de Friedreich fuese debida a una deficiencia de fosfatidil inositol fosfato kinase (Carvajal comp. 96), y esto es incorrecto.

Cuatro de los cinco informes (Babcock y comp. 97, Koutnikova y comp. 97, Wilson y comp. 97 y Foury y comp. 97) hacen uso de un modelo de organismo simple, la levadura de panadero, para desenmarañar la función de la frataxina. La levadura también tiene frataxina y la estructura de los humanos y la frataxina de la levadura son bastante similares para suponer que también tienen una función similar. De hecho, la frataxina de la levadura también se localiza en la mitocondria (Babcock y comp. 97). Por consiguiente, los tres grupos tienen inactivado el gen de la levadura y en cierto modo imitan en los paciente la inactivación del gen de la frataxina. A diferencia de los humanos, la levadura puede vivir sin mitocondria cuando ha crecido en ciertos medios. Cuando los mutantes de frataxina de levadura fueron obligados a utilizar su mitocondria, rápidamente se pusieron tremendamente enfermos, no produjeron energía y perdieron su mitocondria. En particular, los mutantes se volvieron más sensibles a los compuestos oxidativos, como el peróxido de hidrógeno, conocidos por ser derivados tóxicos para los productos de la mitocondria generados durante el proceso de producción de energía (Babcock y comp. 97 y Foury y comp. 97). Estos dos estudios también identificaron una específica excesiva carga férrica en la mitocondria de la levadura mutante (y no en otras partes dentro de las células de levadura) a un nivel de aproximadamente 10 veces sobre lo normal. El hierro extra en la mitocondria es la causa obvia de la mayor sensibilidad oxidativa, puesto que el hierro es un catalizador muy conocido (el hierro mohoso es conocido por todos) de la producción de radicales libres (así llamadas las cosas que compone). Uno de los radicales libres producidos, el hidróxilo radical (OH) se conoce por ser particularmente perjudicial para la estructura celular y para la mitocondria en particular.

Hemos mostrado que la frataxina de los humanos se localiza en las membranas mitocondriales (Campuzano y comp. 1997). Esto junto a los resultados de hierro en la levadura, sugiere que la frataxina puede ser un modulador o demodulador de importación o exportación férrica dentro o fuera de la mitocondria.

"Yo soy cautamente optimista sobre el hallazgo" -dice el Dr. Massimo Pandolfo-. "Además, la investigación puede darnos pistas para entender la patogénesis de esta enfermedad y puede conducir a tratamientos". "Ahora tenemos una ventana abierta en la célula" -dice la Dra. Giovanna Spinella, funcionario médico del NINDS-. "Hemos pasado de no tener ningún conocimiento de la función de este gen a tener un modelo para lo que podría estar sucediendo en los humanos".

Los órganos afectados en la ataxia de Friedreich, el corazón es uno de ellos, son de hecho muy ricos en mitocondria. En un estudio detallado de la expresión de la frataxina en ratones (Koutnikova y comp. 1997) se muestra que la frataxina se expresa más en estos tejidos que en otros. Aunque la frataxina se expresa moderadamente en la médula espinal, es muy expresada en los ganglios de la raíz dorsal conocidos por ser el primer lugar de degeneración neuronal en la ataxia de Friedreich. Los ganglios de la raíz dorsal son la ubicación de los cuerpos celulares de las neuronas cuyo axons (el telégrafo neurológico) corre en los nervios sensibles y en las columnas posteriores del cordón espinal (estas estructuras son muy afectadas en los pacientes de ataxia de Friedreich. Además, una evidencia de conexión entre la ataxia de Friedreich y la carga excesiva de hierro existe en estudios de pacientes post-morten de corazones que muestran un antinatural alto nivel de hierro (Lamarche y comp. 1994). No obstante, los investigadores aún tienen que encontrar una evidencia de que la acumulación férrica u oxidativa daña al cerebro o al tejido de la médula espinal. Otros tejidos también conocidos por ser ricos en mitocondria muestran una expresión alta de frataxina, como el hígado, el páncreas, la grasa morena (presente en recién nacidos) y el estómago (Koutnikova y comp. 97). Con la excepción del páncreas, estos tejidos no se conocen por su afección en la ataxia de Friedreich. Varias explicaciones podrían tenerse en cuenta para las diferencias entre sitios de expresión y lugares de patología (por suerte menos extendida):

1 - Esto podría reflejar una diferencia entre ratones y humanos (se han hecho estudios en ratones). 2 - Se producen tejidos que son afectados de células indivisibles y por consiguiente no se pueden regenerar. 3 - En humanos (y en células de ratón) se ha desarrollado un sofisticado medio para cubrir con radicales libres, incluso en ausencia de frataxina, en la mayoría pero no todas las células. La acumulación férrica probablemente no aparecerá tan clara y dramática en las células de los pacientes como en la levadura que no tiene tantos radicales libres como basurero de enzimas como organismos superiores y la diferencia puede ser tenida en cuenta para una progresión más lenta de la enfermedad en el hombre.

A pesar de su optimismo, el Dr. Kaplan que es el mayor autor del estudio de Babcock, aconseja contra bifurcar las conclusiones. "La investigación futura en la ataxia de Friedreich puede llevar a algunas terapias de la intervención -dice-, pero los científicos deben confirmar primero la teoría de excesiva carga férrica en la enfermedad en humanos". El Dr. Kaplan manifiesta que los científicos necesitan dirigir una investigación extensa antes de poder aplicar la función de la levadura a la enfermedad humana. "Aunque -dice-, el hallazgo es un paso en la dirección correcta". "Nadie sospechó previamente que esta enfermedad neurológica letal resultase de una excesiva carga férrica mitocondrial" -dice David Badman, Director de investigación hematológica en el Instituto Nacional de Diabetes, Digestivo y Enfermedades del Riñón (USA)-. "Éste es un ejemplo claro de cómo la investigación esencial es mejorar los tratamientos para las enfermedades específicas".

El Dr. Pandolfo dice que puede haber alguna esperanza para el tratamiento con quelatores férricos, substancias que quitan el hierro en exceso de las células, y antioxidantes, como la vitamina E que echa abajo o quita toxinas de las células. Sin embargo, el Dr. Pandolfo enfatiza cautela y paciencia para quienes intentan probar remedios no ensayados. Dice que aunque los síntomas de los pacientes de la ataxia de Friedreich se padecen a los de deficiencia de vitamina E, los estudios que involucran terapia de vitamina E para los pacientes de ataxia de Friedreich han mostrado un éxito limitado. En una nota optimista, dice que los científicos pueden encontrar en el futuro una combinación terapéutica de medicamentos de quelatores férricos y antioxidantes para los pacientes de ataxia de Friedreich. "La idea de este tipo de tratamiento a estas alturas está simplemente en una fase embrionaria" -dice el Dr. Pandolfo-. "Aún necesitamos conocer el funcionamiento fuera del sistema antes de poder recomendar cualquier tipo de tratamiento". La disponibilidad de ratones mutantes que tienen los genes de la frataxina inactivados debe facilitar y acelerar la validez de la teoría férrica y la comprobación de nuevos protocolos terapéuticos y combinaciones. Tales mutaciones están en trabajo en nuestro laboratorio (M. Koenig). Aunque es más sofisticado que crear los mutantes de levadura, deben estar disponibles dentro de un año. Es importante anotar que, debiendo a la mayor naturaleza de la mutación de la ataxia de Friedreich (una expansión intrónica de trinucleótido), la frataxina está reducida pero probablemente no está totalmente ausente de los pacientes. Esta característica, para ser viable, podría necesitar ser reproducida en el ratón mutante.

En el reciente Primer Simposio Internacional sobre Ataxias Hereditarias celebrado en Montreal, el Doctor Pandolfo citó los nombres de más de 20 Neurólogos y Genetistas de Canadá, Estados Unidos, Inglaterra, Italia, España, Francia, Alemania, Australia, y Rusia que están interesados en investigar las posibilidades de tratar esta acumulación con quelatores férricos y antioxidantes. Este comité global necesita encontrar varios objetivos críticos antes de apresurarse en los Ensayos Clínicos: el desarrollo del modelo de funcionamiento de la ataxia de Friedreich en ratones, desarrollo seguro y quelator férrico eficaz, la selección de un antioxidante apropiado, y obtención de efectos significativos. Según el Doctor Pandolfo, el comité quiere "hacer lo correcto". Ellos aconsejan al paciente que se abstenga de pedir cualquier clase de quelator férrico a su Doctor, y le aconsejan que no intente eliminar el hierro completamente de su dieta porque la suspensión férrica causa varios desórdenes que son directamente tan serios como la ataxia de Friedreich.

Fraser J. Goodmurphy escribió en INTERNAF: "Todos hemos esperando un largo tiempo a esta clase de noticias. Podrían publicarse resultados alentadores más pronto de lo esperado. Entretanto, porque la investigación de FRDA no está bien apoyada, usted puede querer considerar ayudar a este proyecto dando su tiempo o su dinero a una de las organizaciones que apoyan la investigación de la ataxia en su país. Hablando como alguien que ha estado enfermo de FRDA durante 20 años, creo que todos tenemos una razón válida para ser optimistas sobre la posibilidad de un tratamiento viable que puede estar disponible en un futuro cercano".