Las enfermedades neurodegenerativas progresivas, acompañadas por lo común de una grave deficiencia física, suelen acabar en un desenlace fatal. Es harto habitual que en tales patologías, las neuronas afectadas coincidan con las que presentan largos axones que recorren la médula espinal.

Los cuerpos neuronales de los axones más largos se alojan en los ganglios dorsales posteriores. Por estas neuronas comienza su labor agresiva la ataxia de Friedreich (FRDA), una enfermedad neurodegenerativa progresiva de herencia autosómica recesiva. La neurodegeneración en esta ataxia hereditaria la más frecuente en la población de origen europeo, afecta también a las neuronas de las vías espinocerebelosa y corticospinal. Entre las complicaciones asociadas a la FRDA se citan una cardiomegalia y un mayor riesgo de diabetes.

La causa frecuente de la ataxia de Friedreich consiste en una expansión del triplete GAA del primer intrón del gen que determina la frataxina. Hasta un 95% de los pacientes son homozigotos para la expansión; el 5 % restante son heterozigotos: presentan expansión en un alelo y mutación puntual en el otro.

Por mermar la expresión del gen FRDA, la expansión del trinucleótido GAA desencadena la enfermedad. Así pues, la ataxia de Friedreich resulta de una deficiencia de frataxina. Se han hallado pruebas en ARNm y proteínas. Las personas con FRDA presentan una merma importante de la concentración de ARNm maduro determinante de la frataxina, si lo cotejamos con sujetos normales. Los análisis proteinicos de muestras de sistema nervioso central, líneas linfocitarias y músculo esquelético confirman el bajón notable en frataxina. La banda de 18 kilodalton detectada por los anticuerpos antifrataxina aparece muy débil en los pacientes, señal de una caída notable de ARNm. Esa gradualidad en el contenido de frataxina aporta, además, las bases biológicas para establecer una correlación entre la magnitud de la expansión y las variaciones fenotípicas de la enfermedad.

La frataxina, una proteína integrada por 210 aminoácidos, no presenta homología con ninguna otra de función conocida. Ello no obsta para que se haya descubierto proteínas similares en especies muy dispares: el ratón, el gusano C. elegans y la levadura S. cerevisiae. El homó1ogo más distante lo observamos en las bacterias gram-negativas, de las cuales derivan las mitocondrias a partir de un ancestral proceso de simbiosis.

En el marco de la hipótesis de la simbiosis entre bacteria, hemos de entender que la frataxina sea una proteína mitocondrial. En ese organulo reside la frataxina humana y su homólogo en la levadura, como ha quedado demostrado mediante experimentos de coincidencia ("colocalización") con marcadores mitocondriales.

El fraccionamiento del gen homólogo de la levadura constituye una vía eficaz para analizar su función, que puede haberse mantenido casi inalterada a lo largo de la evolución. Según han observado tres grupos independientes, la deleción del gen homólogo de la levadura origina un fenotipo de deficiencia respiratoria (petite). Que estos mutantes son hipersensibles al estrés oxidativo lo demuestra su mayor sensibilidad al H202, a1 hierro y al cobre. A propósito del hierro, por ejemplo, se ha encontrado una concentración del mismo en las mitocondrias de los mutantes que decuplicaba la concentración medida en el tipo silvestre. La hipersensibilidad de los mutantes al estrés oxidativo sería, en este caso, una consecuencia de la reacción de Fenton, debida a la acumulación de hierro en la mitocondria.

Si la función de la frataxina humana es semejante a la que la proteína cumple en la levadura, podría darse una acumulación de hierro mitocondrial y un deterioro oxidativo en las células de los pacientes con ataxia de Friedreich. La neurodegeneración que cursa en FRDA podría deberse al deterioro oxidativo y a la privación energética allí donde más se necesita, en los largos axones, ricos en mitocondrias.

- ¿Qué pruebas tenemos de que en la ataxia de Friedreich se produce acumulación de hierro y deterioro oxidativo? La acumulación de hierro se ha registrado en el corazón de los pacientes, aunque todavía no se ha observado en el sistema nervioso central.

En un principio se propuso que la FRDA comportaba varias anomalías mitocondriales. Pero no hubo ninguna que se corroborara en todos los pacientes. Tales estudios se limitaban al análisis de tejidos (hígado, fibroblastos, músculo) que no presentan signos patológicos, a pesar de su gran cantidad en mitocondrias y la expresión de frataxina.

Hace poco, sin embargo, un grupo francés puso de manifiesto la existencia de cierta deficiencia de la cadena respiratoria que se mostraba sólo en tejidos dañados por la enfermedad de FRDA. Esta deficiencia afecta a los complejos respiratorios, I, II y III, así como a las aconitasas citosólica y mitocondrial. Todas esas enzimas comparten en su centro activo un núcleo Fe-S, cuya inactivación constituye una prueba directa del estrés oxidativo; en efecto, las proteínas con núcleos Fe-S son sensibles a los radicales libres.

Puesto que no es tarea fácil realizar en humanos análisis bioquímicos más exhaustivos en el corazón y ganglios dorsales posteriores, los tejidos apropiados, resultaría muy pertinente un modelo animal de FRDA para entender la función de la frataxina y las consecuencias patológicas de su deficiencia. Dispuestos a recoger ese guante, hay varios grupos de investigadores trabajando en la búsqueda de las proteínas que interaccionan con la frataxina y en el desarrollo de modelos de ratón deficientes en frataxina. Para los pacientes y sus familias, la posibilidad del desarrollo de un tratamiento racional puede convertirse en un deseo legitimo.

VICTORIA CAMPUZANO. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III, Madrid .