Varios estudios recientes han sugerido que la ataxia de Friedreich (FA) puede ser debida a una acumulación de hierro en la mitocondria (factoría productora de energía celular). Esta acumulación férrica puede causar la producción de substancias tóxicas conocidas como radicales libres que dañan la mitocondria. El gen defectuoso en Ataxia de Friedreic produce una proteína llamada frataxina.

La frataxina se encuentra en la mitocondria y puede jugar un papel importante en el transporte férrico. Un reciente estudio investigando la levadura del pan ha sugerido que la frataxina puede jugar algún papel en la liberación de hierro desde la mitocondria (1). Por lo que, si hay cierta carencia de frataxina en los pacientes de Ataxia de Friedreich, la proteína no puede expulsar al hierro fuera de la mitocondria, resultando la excesiva carga férrica.

En la actualidad, se conoce muy poco sobre el metabolismo férrico mitocondrial en las células humanas y especialmente nada se conoce acerca de la función normal de la frataxina. Puesto que la Ataxia de Friedreich es probablemente debida a una acumulación férrica en la mitocondria, un posible tratamiento podría incluir la terapia de quelación férrica (quitar hierro de la célula). Nosotros hemos comenzado a investigar el potencial de medicamentos conocidos como quelantes férricos que pueden unirse eficazmente y podrían quitar hierro. El quelante actualmente en uso clínico, desferrioxamine (DFO), es sumamente caro, ineficaz por vía oral, y requiere frecuentes inyecciones mucho tiempo (cada 12-24 horas/día, 5-6 días/semana) para producir una movilización férrica significativa. No obstante, no es conocido si DFO puede realmente entrar en la mitocondria para unirse al hierro. De hecho, la estructura química de DFO indica que probablemente no tendría fácil acceso al hierro dentro de la mitocondria. A pesar de esto, en los Estados Unidos se ha comenzado un ensayo clínico en pacientes del FA utilizando DFO apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (2). Éste es un desarrollo significativo, como se indica, en el posible potencial de esta clase de medicamentos para tratar la Ataxia de Friedreich. Además, este estudio preliminar ha presentado informes de la carga férrica dentro del corazón de pacientes con Ataxia de Friiedreich. Otro quelante férrico, llamado deferiprone, también ha demostrado ser infructuoso quelando hierro en pacientes con carga férrica excesiva. De hecho, el tratamiento de pacientes con este último medicamento ha producido daños en el hígado, incrementando los niveles de hierro en el hígado y otros efectos tóxicos (3).

Estudios previos utilizando células sanguíneas de conejo han mostrado que un quelante férrico llamado PIH (pyriodoxal isonicotinoyl hydrazone) puede quitar hierro de la mitocondria (4). Este grupo de medicamentos es muy específico para hierro, y mucho más eficaz que DFO para liberar hierro de muchos modelos experimentales (5). Parte de la razón de su capacidad para tener acceso a la mitocondria es su solubilidad alta en grasas, una propiedad conocida como liposulibilidad. La alta liposulibilidad de PIH le permite atravesar las membranas fácilmente, y esto es importante en el caso de la mitochondria, la cual está rodeada por dos membranas. Los ensayos clínicos con PIH mostraron el potencial incluso cuando se ha utilizado a bajas dosis en pacientes con carga férrica excesiva en la enfermedad beta-talasemia (6).

Desgraciadamente, PIH nunca estuvo patentado, lo cual impidió a las compañías farmacéuticas desarrollar el medicamento para uso clínico. Considerado el alto potencial de PIH, en un esfuerzo por identificar quelantes férricos que sean más eficaces que DFO y puedan entrar en la mitocondria, hemos creado nuevos quelantes férricos con propiedades similares.

Durante los últimos 18 meses hemos desarrollado un grupo de nuevos quelantes (7), los cuales ahora han sido provisionalmente patentados a través de la Universidad de Queensland. Estos medicamentos se han producido en conjunción con el químico Dr. Paul V. Bernhardt. Algunos de estos nuevos compuestos son más activos que DFO arrancando hierro de las células, y estos resultados se publicarán en el número de noviembre del Periódico del Laboratorio de Medicina Clínica (7). Los quelantes también se han descrito químicamente, y estos resultados también están editándose (8). Y más importante, los estudios han mostrado que mientras nuestros nuevos compuestos son quelantes muy eficaces, también muestran baja toxicidad (7), y estos estudios necesitan ser experimentados en modelos animales. Además, experimentos hechos en colaboración con el Profesor Perm Ponka en el Lady Davis Institute para la Investigación Médica (Universidad McGill, de Montreal, Canadá) han mostrado que algunos de nuestros compuestos son altamente efectivos penetrando en la mitocondría (9). Colectivamente, nuestras investigaciones demuestran el potencial de estos quelantes para el tratamiento de enfermedades de carga excesiva de hierro, incluyendo la Atxia de Friedreich.

Para que nuestros compuestos sean desarrollados para uso medicinal, debemos obtener el interés de una compañía farmacéutica. Sin este apoyo, los medicamentos nunca serán sometidos a una prueba de toxicidad ni entrarán en los ensayos clínicos. Si algún miembro de la comunidad de pacientes de FA tuviera contactos con tales compañías, nosotros agradeceríamos tener noticias suyas.

Finalmente, debe enfatizarse que en este momento nuestros compuestos están todavía en fase experimental y se requiere mucho trabajo antes de que alcancen los ensayos clínicos. Por ejemplo, estos quelantes deben probarse de manera extensiva en animales (ejemplo, monos tití) para investigar cómo van a ser de eficaces y para determinar sus efectos tóxicos. Además, las dosis apropiadas y las formas de administrar los medicamentos deben determinarse. Obviamente, es importante que un quelante quite la excesiva carga férrica mitocondrial sin producir un vaciamiento global del hierro del cuerpo, lo cual resulta en toxicidad. Quizás recorridos cortos de quelantes o regímenes de bajas dosis puedan probarse con éxito.

Reconocimientos: Este trabajo fue apoyado por una beca pre-doctoral a Erika Becker proporcionada por Cecily Cox y su familia de Queensland y también por una concesión desde National Healt and Medical Researcch Council (970360) al Dr. R. Richardson. El Dr.R.Richardson también da las gracias a la Sección de la Sociedad de Medicina para Investigación.

Referencias:
1-. Radisky, D.C., Babcock, M.C. y Kaplan, J. (1999). La homóloga de la frataxina en levadura media en el flujo férrico mitocondrial: Evidencia de un ciclo férrico mitocondrial. J. BIOL. Chem. 274:4497-4499.
2-. Smith, J.C., Kushner, J.P., Bromberg, M. y compañeros: Evidencia de carga férrica mitocondrial excesiva en pacientes de Ataxia de Friedreich. Procedimientos de la Conferencia Internacional de Ataxia del Friedreich. The National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA, 1999.
3-. Olivieri, N.F., Brittenham, G.M., McLaren, C.E. y compañeros (1998). Efectividad y seguridad a largo plazo en la terapia de quelación de hierro con diferiprone en la talasemia. N. ENG. J. MED. 339:417-423.
4-. Ponka, P., Borova, J., Neuwirt, y compañeros (1979). Movilización de hierro desde reticulocitos. Identificación de pyridoxal isonicotinoyl hydrazone como un nuevo agente quelando hierro. FEBS Lett. 97:317-321.
5-. Richardson, D.R. y Ponka, P. (1998). Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone y sus análogos: Potencial oralmente eficaz en la quelación férrica para el tratamiento de enfermedades de carga excesiva de hierro. J. Lab. Clin. Med. 131:306-315.
6-. Brittenham, G.M. (1990). Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone: Un quelante eficaz después de la administración oral. Semin. Hematol. 27:112-116.
7-. Becker, E. y Richardson, D.R. (1999). Desarrollo de nuevos ligandos de aroilhididrazona para la terapia de quelación férrica: análogos de 2- Pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone. J. Lab. Clin. Med. 134(5), en prensa.
8-. Richardson, D.R., Becker, E., y Bernhardt, P.V. (1999). Quelantes férricos biológicamente activos 2-pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone, 2-pyridylcarboxaldehyde benzoyl hydrazone, y 2-furfural isonicotinoyl hydrazone. Acta Crystallographica Section C (en prensa).
9-. Becker, E., Ponka, P., y Richardson, D.R. (1999), "Screening of the 2-pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone analogues in the iron-loaded rabbit reticulocyte model". (manuscrito en preparación).