42- CHARLA DEL DR. PALAU (30/6/99) EN LA FUNDACIÓN ADRIANA DE LUZ CABALLER SOBRE ATAXIA DE DRIEDREICH. Fundació d'Ataxies Hereditaries Adriana de Luz Caballer (Valencia). Copiado por Miguel-A. Cibrián de una carta a los suscriptores de dicha Fundación.

Voy a contar a groso modo la situación actual de las Ataxias, aunque prefiero que me hagáis preguntas vosotros.

Sabéis que las Ataxias están causadas por una mutación. Las enfermedades genéticas son hereditarias (mutaciones en los Genes causantes de las enfermedades, se transmiten de padres a hijos). Y siguiendo la leyes de Herencia Mendeliana, hay distintos tipos de herencia, vosotros sabéis que hay dos grupos importantes de Ataxias Hereditarias determinados en España (Cantabria en concreto), que son las Ataxias y las Paraparexias Espásticas con un cuadro genético variopinto, con una prevalencia de 20 por cada 100.000 habitantes. Esto lo hizo el Doctor Berciano hace más de 10 años.

Las Ataxias Hereditarias que forman dos grupos grandes son: 1- Las de inicio en la edad infanto-juvenil, antes de los 20-25 años de edad, que son las Ataxias de inicio precoz. 2- Las Ataxias de inicio tardío que empiezan habitualmente entre los 30 y 50 años de edad, aunque suelen iniciarse más pronto.

Las primeras tienen un tipo de herencia en las que no existe ningún antecedente familiar. Aparece la enfermedad porque los dos padres sanos padecen una mutación en uno de sus genes y, como tienen otro gen normal, no les pasa nada. Pero cuando un hijo hereda los dos genes mutados, el del padre y el de la madre, desarrolla la enfermedad. Es el caso de la Ataxia de Friedreich, que es de todas las Ataxias Hereditarias la más frecuente.

De las Ataxias de adultos hay que distinguir dos grupos importantes, casos aislados que no se sabe qué son y de los que se desconocen las causas en general; y casos de formas familiares que suelen tener un comportamiento hereditario, en este caso con tener una copia mutada es suficiente para desarrollar la enfermedad. De tal forma que si una persona es afectada tiene un 50 por ciento de probabilidades de transmitir en cada embarazo la mutación y que desarrolle el hijo la enfermedad. Son formas familiares, en las que se ve uno o varios afectados en distintas generaciones en la familia. En ese contexto, en la Ataxia de Friedreich y en el conjunto de Ataxias de Género Dominante del adulto, se conoce hoy en día mucho acerca de sus causas genéticas.

Sabéis que el gen de la Ataxia de Friedreich se descubrió hace tres años, en Marzo de 1996. Desde entonces se ha avanzado bastante en el conocimiento de ella, pero aún se está lejos de saber exactamente qué pasa. En las Ataxias dominantes del adulto se han descrito ya hasta 9 genes distintos que causan estas enfermedades. En 5 o 6 de ellos se ha aislado el gen y se ha analizado.

En el Servicio de Genética del Hospital LA FE, nosotros ofrecemos el diagnóstico y asesoramiento genético, y cualquier cosa que pudiera derivar de la Ataxia de Friedreich. Igualmente de los 5 o 6 genes (el último, descrito ahora en Abril) de las Ataxias Familiares del adulto. Todos los casos de adultos aislados que hemos analizado han sido negativos, por lo que nos planteamos la cuestión de si es indicado o no hacer ese estudio. Estos estudios los ofrecemos práctica y exclusivamente para la Comunidad Valenciana.

Durante muchos años hemos trabajado para todo el país, nos enviaban muestras de toda España, principalmente de Friedreich, aunque también de otras Ataxias del Adulto. Pero dadas las circunstancias en las que estamos, que el Servicio de Genética de LA FE no da abasto para todo lo que tiene que analizar, especial y principalmente por falta de inversión desde hace años.

En el caso de que la Fundación realice una petición para esto, si el afectado reside en la Comunidad Valenciana, no importa; pero si la petición es de un afectado de fuera de esta Comunidad, es rechazada de momento.

Tras realizar el diagnóstico de la enfermedad ésta, parte de ¿qué es lo que pasa con los tratamientos?.

Los tratamientos son muy dependientes de lo que se sigue investigando y de lo que más os puedo hablar yo es de la Ataxia de Friedreich. La cual es mi tema de investigación desde hace 11 años.

La Ataxia de Friedreich es totalmente distinta a las Ataxias de Adultos, desde el punto de vista biológico. Desde el punto de vista terapéutico, la Ataxia de Friedreich es una enfermedad donde afecta a la producción de Energía por parte de las Células. Las Células tienen dos partes importantes; una que es el Núcleo, donde está el Genoma y es allí donde se regulan o se sintetizan todas las Proteínas, y el Citoplasma donde las Proteínas sintetizan toda la Actividad Metabólica. Dentro del Citoplasma hay distintos orgánulos pequeñitos y uno es la Mitocondria. La Mitocondria es el lugar donde se produce la Energía, donde se oxida la Glucosa y los Acidos Grasos, de alguna manera todo lo que tenemos se oxida allí para darnos Energía; de tal manera que mantiene la vida de la Célula y de todo el Organismo.

¿Qué pasa en la Ataxia de Friedreich?. La Ataxia de Friedreich, el problema que tiene es que la FRATAXINA (que es la Proteína que modifica y sintetiza el Gen de la Ataxia de Friedreich) al no estar presente, por un mecanismo totalmente desconocido hoy, pero que se está estudiando a fondo, hace que se deposite muchísimo Hierro dentro de la Mitocondia. Esto condiciona situaciones de oxidación excesiva que dañan la Mitocondria y los Tejidos, principalmente los Tejidos asociados a la Ataxia de Friedreich, como son la Médula Espinal, el Cerebelo, los Nervios Periféricos, el Miocardio, ... Por eso va asociada la Cardiopatía, el Páncreas, etc ... , o sea aquellos Tejidos que son dependientes de mayor necesidad de Energía y de mayor concentración de Mitocondrias, por lo que se ven afectados por la enfermedad.

Esto ha llevado, a que se haya planteado que si retirando Hierro de las Mitocondrias (eliminándolo), se pudiera empezar a hacer tratamientos para la Ataxia de Friedreich con sustancias que sean antioxidantes, para evitar que esa oxidación favorecida por el acúmulo de Hierro se pueda frenar y con ello paliar la evolución de la enfermedad.

Concretamente, nosotros estuvimos en Washington el 30 de Abril de éste año, en una reunión Internacional sobre la Ataxia de Friedreich específicamente, y allí se presentaron datos, bueno datos aún no, sino dos protocolos que se están poniendo en marcha.

Uno en Yuta (EEUU), con fármacos que sustraen el Hierro para ver si eliminándolo por orina se favorecía el cuadro clínico. Eso plantea problemas de si pudiera ser bueno o no, pues el equilibrio de las cosas no es fácil y puede crear efectos contradictorios o contraproducentes. Pero aún no se tiene resultados, evidentemente, de si eso es útil o no lo es.

El otro ensayo se está haciendo con antioxidantes en París, (Francia en general) liderado por un grupo del Hospital de los Niños de París, la otra vertiente posible, es utilizar un antioxidante. Y parece que tiene algún resultado bueno, en el sentido de que han medido el tamaño del corazón por ecografía y parece ser que se reduce el tamaño del mismo. De hecho, el corazón debe ser el órgano más sensible porque es donde más cantidad de FRATAXINA existe, pues posiblemente tiene más necesidad de Mitocondrias. Eso es lo que presentaron allí, muy escueto. Tienen un protocolo nacional, creo, de ensayo clínico con uno de los posibles antioxidantes que existen que no está comercializado en España aún y que nadie debe tomar por su cuenta.

Yo no estoy contando esto para que nadie se lo empiece a tomar, la única posibilidad sería hacer un ensayo clínico nosotros aquí en Valencia, pero en estos momentos no es factible. Pues poner en marcha aquí una cosa de éstas es muy difícil. De todas formas, sabed que se sigue estudiando, se sigue investigando a fondo en la Ataxia de Friedreich y en las otras Ataxias, hoy lo máximo que se puede ofrecer a nivel práctico es diagnóstico genético y asesoramiento genético. La posibilidad de tratamiento pasa por seguir investigando tanto genéticamente, sabiendo ya las alteraciones bioquímicas, qué Células y qué otras Proteínas interactúan, como qué fármacos podrían sernos útiles y hacer esos ensayos clínicos.

Nosotros trabajamos en un pequeño grupo bastante condicionado por la actividad asistencial que no nos permite mucho tiempo para dedicar a la actividad de investigación, pues seguimos a ratos. Somos un grupo de 3 personas y yo, más un grupo de colaboradores de la Facultad de Biología. Ellos han creado y han aislado el gen en la mosca del vinagre, que es la clásica de los análisis genéticos de siempre: no han obtenido aún mutantes para estudiarlos en el laboratorio. Nosotros estamos trabajando con otro bicho más pequeño: un gusano, no sé si oiríais en el mes de Noviembre del año pasado, que se habían secuenciado todos sus genomas, es el único organismo vivo unicelular del que se han secuenciado todos sus genomas. A él se puede tener un mayor acceso, por lo que este gusano, nosotros queremos utilizarlo como modelo de laboratorio, para ver si aprendemos más de lo que pasa en la Ataxia de Friedreich, ver si sirve de modelo para investigar otras enfermedades y si conseguimos crear mutantes, ver si con los fármacos conseguimos poder manipular y obtener resultados con este gusano. Y si los obtuviéramos, aplicar al ser humano, es un modelo mucho más alejado que el ratón, pero no podemos trabajar con ratones pues no somos competitivos. Entonces hemos cogido este modelo para trabajar, pues es más fácil de mantener en laboratorio, el bicho se llama C-ELEGANCE, "con ello estamos". Se ha hecho famoso y ha salido en la tele, mide un milímetro. Yo creo que puede servir de modelo, si sirve para la Ataxia de Friedreich puede servir para otras enfermedades y servir de modelo para laboratorios pequeños como el nuestro.

(P) Tú dices que probar estos medicamentos es muy difícil, a mí me han dicho hace un tiempo que para el próximo año podrían tener un medicamento, ¿cuales son las razones por las que dices que es difícil?.

(R) Pues porque para hacer las cosas bien hechas hace falta gente participando, una infraestructura, dinero, ...; aunque dinero es lo de menos. Esto ya lo he comentado con el Doctor Vilchez, el medicamento en España no existe aún, seria factible a lo mejor planteárselo a la casa comercial. Pero ya que lo fabrican con un fin terapéutico, ella aportaría una gran parte, como por ejemplo el medicamento necesario, incluso gratuito. Porque a ellos les interesa, pues si es eficaz ellos van a vender mucho, incluso a través de la Seguridad Social, o como sea. El problema es que ahí tendrían que participar neurólogos, probablemente ecocardiologistas, ..., crear grupos de gente tratada y gente no tratada para ver el grado de afectación y edad, esto es un trabajo que requiere mucha elaboración para ponerlo en marcha. Muy bien diseñado porque tú al final lo que quieres es ver si realmente es útil o no es útil. Con un tratamiento de un año como mínimo, medir parámetros para evaluar si ha sido eficaz o no, digamos datos algo subjetivos como serían, cómo está evolucionando cada persona en un año desde el punto neurológico. Más objetivo sería por ejemplo, la medición del tamaño del corazón, porque si el tamaño del corazón que está agrandado, se reduce, efectivamente desde el punto terapéutico, se vería si es o no útil. Pero en Francia lo están probando desde hace tan solo unos tres meses (no te lo puedo asegurar) pero en el contexto de nuestra Sanidad Pública y desde nuestro Hospital que está saturado de asistencia, falto de inversión, los médicos y los clínicos están super saturados y además diseñar con un número importante de pacientes, tienes que definirlo muy bien, tienen que pasar todos los afectados por el Ecógrafo, tienen que comprometerse. No se trata sólo de decir hago mi ecografía y ya está, pues se trata de un proyecto de investigación y tiene que dedicarle parte de su tiempo junto a la rutina: y eso va a llevar tiempo, mucho tiempo. Diseñarlo es difícil, pero luego ponerlo en marcha más aún.

(P) Hace 10 años cuando nosotros empezamos, éramos referente para toda España, hasta hace cosa de un año hacíamos pruebas a gente de Galicia, Bilbao, Sevilla, ... Hoy esto no puede ser, las razones tú las has dicho en una palabra no hay presupuesto. Pues si no hay personal es porque no hay presupuesto para pagarles, ¿no?. No hay inversión en personal y por lo tanto, hay que reducirlo sólo a esta Comunidad. Esto es para que todos lo sepan. Se ha hecho un recorte en inversión de personal.

(R) No es eso, hace unos años fue el boom de la genética y proyectos de investigación han tenido su financiación desde el Hospital sobre todo para comprar su radiactivo, mucho del aparataje que hemos ido comprando ha sido gracias a proyectos de investigación y a becarios trabajando en sus tesis doctorales y trabajando además en lo asistencial. Pero aquello que en un momento determinado estaba bastante bien porque era muy novedoso, que era el análisis genético y el descubrimiento del gen de todas estas enfermedades y que iba muy parejo a una investigación relativamente certera, ahora han pasado los años y, como genetistas, nuestra preocupación no es la genética de la Ataxia de Friedreich, pues ya esta resuelta (bastante resuelta), sino es entrar en un mundo para mí totalmente desconocido como es en la Mitocondria, en biología celular, bioquímica (que pasa por crear modelos de animales ...), algo en lo que nunca he trabajado. Entonces, yo a un becario le puedo ofrecer "el diagnóstico de Friedreich", eso fue compatible en su momento, era compaginable y podía ser parte de su tesis doctoral, pasando a ser material de trabajo asistencial o clínico. Para los pacientes a los que hacerles un diagnóstico genético, porque te lo pide el neurólogo y a veces no está claro, para el asesoramiento de los padres y hermanos, para el diagnóstico prenatal, ... ¡eso es lo que hay que hacer!.

Es decir que es muy difícil asumir el volumen de trabajo si no tienes gente para realizarlo. Es muy difícil pensar en cuestiones científicas si tienes en la cabeza metidas cosas de este tipo.

(P) Tengo entendido que en 1997 tú disponías de dinero para mantener la investigación, si eso es así, ¿dónde se encuentra el problema?. ¿Hay un protocolo que contemple todas las facetas que hay que realizar desde la investigación genética y clínica para que desde la Fundación, como dimensión social, pudiéramos reivindicar este protocolo?. ¿Lo hay?. Esto se tiene que hacer en los Hospitales Públicos, los privados en investigación no invierten.

(R) Las cosas han llegado a un momento en el que en grandes hospitales como el nuestro hay que diferenciar muy bien lo que es la actividad clínica de lo que es la actividad científica, y ese es el criterio del hospital. Estoy de acuerdo contigo en que este protocolo se tiene que hacer desde los hospitales y que no es cuestión de sacarlo fuera de los mismos. No podría ser de otra manera. La situación es la siguiente, cuando yo digo que tenemos dinero para investigar, es porque tenemos proyectos de investigación de agencias españolas y cada tres años yo solicito un proyecto de investigación sobre Ataxia de Friedreich, ahora me toca renovarlo este año. Ese proyecto permite incluso tener personal y yo tengo que orientar a ese personal hacia la investigación que le está pagando, y lo que pretendo decir es que cualquier trabajo que se da en plan asistencial con las familias, hay que hacerlo desde el contexto asistencial. Tiene que venir dada por la misión del hospital, que no es única pero sí la más principal y fundamental. Entonces, cuando nosotros solicitamos técnicos desde el Servicio de Genética (y llevamos tiempo solicitándolos), no nos los conceden. De ahí que tengamos dificultades en asumir el volumen de trabajo.

Ahora si lo que os estáis planteando es que existiera ante un protocolo, un proyecto de ensayo clínico, que organizáramos en el Hospital la Fe: neurología, Dr. Vilchez, afectados, yo, etc ... haciendo participe al cardiólogo correspondiente y a algún que otro profesional más, como el neurofisiólogo. Es evidente, eso podría tener el apoyo de la Fundación. Ahora, la estructura organizativa del Hospital no es fácil, para hacer un ensayo clínico, se hacen estudios clínicos, eso esta claro. Es cuestión de sentarse y ponerse, lo que pasa es que yo entiendo que no es fácil, si sobre todo al final tu quieres tener claro que no es un ensayo clínico para sacar dinero. Sino que es un ensayo clínico por el que tú quieres saber concretamente si el antioxidante este de los franceses es útil o no, y si se demuestra que es útil habrá que plantear que es el medicamento a tomar. Y si se demuestra que no es útil, pues ya sabes que no lo es y has creado una estructura para posibles fármacos nuevos que aparezcan en un futuro con los que volver a entrar al ensayo. Porque tienes una infraestructura de ensayo creada. Y después, es fundamental que la gente se presente voluntariamente, la gente tiene que querer participar voluntariamente.

(P) Diferencia entre la Atrofia y la Ataxia.

(R) La Atrofia es falta de desarrollo de un órgano, por lo que a muchas Ataxias del Adulto le llamaron Atrofia Olivopontocerebelosa, refiriéndose a lo mismo. Hoy en día este término ha quedado en desuso para nombrar este tipo de enfermedad.

(P) ¿Cuál sería la aportación inicial por parte del afectado y de las demás especialidades para que se iniciaran los estudios clínicos, arrancando desde un protocolo que aprobaría tanto la Conselleria de Sanidad como el Ministerio de Sanidad a nivel nacional; no quedándose en la aprobación, sino en el presupuesto y desarrollo de la estructura necesaria en cada uno de los hospitales provinciales de referencia?.

(R) Para un ensayo clínico en sí, no hace falta tanto, pero para llevarlo correctamente sí; para dar los primeros pasos no hay que tocar más que un profesional de neurología que vaya a protagonizarlo, porque es el que tiene que dar la estructura y la base de esto, más los apoyos del cardiólogo, nuestros genetistas, para poner en marcha el protocolo, hablar con la casa comercial y traer el medicamento.