44- ENSAYOS DE MEDICAMENTOS PARA ATAXIA DE FRIEDREICH. Por el Dr. Michel Koenig, (Estrasburgo). Boletín informativo de Euro-Ataxia (agosto de 1999). Traducción de Miguel-A. Cibrián.

Siguiendo la identificación del gen responsable para la Ataxia de Friedreich, se ha elucidado en parte el mecanismo que causa el defecto del corazón. Con toda probabilidad, el defecto es resultado del trastorno mitocondrial causado por radicales libres producidos por un metabolismo anormal de hierro mitochondrial y proteínas hierro-azufre. Estas proteínas y el hierro son necesarios para el transporte de electrones dentro de la mitocondria, la fuerza de transmisión para la producción de energía en células vivas. Los electrones sin aparear actúan recíprocamente con una gran variedad de moléculas, incluido el oxígeno, para formar radicales libres que son perjudiciales para la célula a través de un proceso llamado tensión oxidativa. Esta observación experimental hecha en laboratorio, ha llevado a la proposición de administración de un antioxidante específico como tratamiento para la Ataxia de Friedreich.

Alternativamente, las moléculas anuladoras de hierro (llamadas quelantes férricos) también habían sido propuestas. De acuerdo con esto, se ha comenzado varios ensayos terapéuticos durante los últimos 6 meses. Se ha informado de algunos detalles de su aplicación en la reunión anual de la Asociación Francesa de la Ataxia de Friedreich, AFAF (el 11 de abril en Beaune, cerca de Lyon), y en la reunión internacional de la Ataxia de Friedreich, celebrada en Bethesda, cerca de Washington (del 30 de abril al 2 de mayo) y patrocinada por FARA (Asociación de Investigación para la Ataxia de Friedreich) y el NIH (Instituto Nacional Americano de Salud).

El ensayo Francés se ha debatido ampliamente en la reunión de la AFAF. El ensayo se presentó bajo la dirección de la Recherche Clinique de l'Assistance Publique de París, por los grupos del Dr. Arnold Munnich (Hôpital Necker-Enfants Malades) y el del Dr. Alexis Brice (Hôpital del la Salpêtrière) y fue aceptado. Por razones administrativas (sic), la aplicación de este ensayo había sido lenta. Es un ensayo abierto (se tratan todos los pacientes del ensayo con el mismo medicamento y a la misma dosis) e incluye 50 adultos y 30 niños. El ensayo comenzó el 26 de abril y todas las semanas se incluyen siete pacientes, indicando que la inclusión debe de haber terminado a finales de junio. La inclusión significa que los pacientes son evaluados clínicamente por los mismos métodos utilizados para la evaluación de la eficacia del medicamento, marcados al inicio del tratamiento. La evaluación se realizará a los 3, 6, y 9 meses y al final del ensayo. Debido a las dificultades para la evaluación, se seleccionaron solamente pacientes que todavía puedan caminar. La evaluación incluye, entre otras cosas, una revisión clínica completa, medidas de tono muscular, comprobaciones de movimientos oculares y ecocardiografías. El análisis estadístico de los datos se hará a los seis meses y al final del ensayo. El medicamento, Idebenone (5mg/kg/día), es un antioxidante derivado de la ubiquinona (Coenzyma Q10).

Idebenone es una Coenzyma Q con una corta cadena lateral (CoQ4) y por consiguiente cruza las membranas mejor que CoQ10. En particular, se espera que Idebenone cruce "la barrera sangre-cerebro" (en este caso "cerebro" también incluye el cordón espinal). El nombre comercial del medicamento es Mnesis y lo produce Laboratorios Takara (Japón). El único país dónde este medicamento ha recibido aprobación comercial (pero para otra enfermedad, Alzheimer) es Italia, produciéndose algunas dificultades para conseguirlo. Han sido enfatizados dos puntos relativos a este ensayo durante la reunión de la AFAF. Primero, actualmente no hay ninguna prueba definitiva de que Idebenone sea eficaz en la ataxia de Friedreich. Por consiguiente, el ensayo actual se hace para contestar a esta cuestión. Cualquier problema durante el ensayo puede impedir nuestras posibilidades de dar respuesta a esta pregunta crucial. Segundo, todos los pacientes incluidos en el ensayo han aceptado no tomar ningún otro medicamento durante el ensayo (otros antioxidantes, quelantes férricos u otros) para evitar la interferencia con la evaluación de la eficacia del medicamento. Este punto es muy importante, puesto que los medicamentos que actúan en la misma dirección pueden tener un efecto competitivo que podría disimular cualquier efecto beneficioso de Idebenone. El aviso de toma en casa para pacientes no inscritos en el ensayo era de seis meses de espera, cuando los primeros datos sean estadísticamente evaluados. En caso de resultados positivos, la generalización del tratamiento debe entrar dentro de un marco más amplio de ensayo multicéntrico de evaluación, en orden a recopilar datos extensos sobre la eficacia de Idebenone, como son la eficacia a largo plazo, las variaciones entre distintos pacientes, la dependencia de la longitud de la expansión, etc... Habiendo dicho esto, los resultados preliminares en 5 niños, pacientes de Ataxia de Friedreich, con cardiomiopatía progresiva y tratados antes del ensayo, son alentadores, haciendo pensar en una estabilización o incluso regresión de la cardiomiopatía (Rustin y colaboradores, "The Lancet", en la prensa). Cualquier conclusión sobre los síntomas neurológicos sería prematura en la actualidad. Sin embargo, los médicos se reservan el derecho para decidir comenzar un tratamiento de Idebenone en casos individuales dependiendo de la progresión cardiaca de la enfermedad.

Otro ensayo utilizando antioxidantes ha sido comenzado por el grupo del Dr. Anthony Shapira, en Londres. Los medicamentos son una combinación de Coenzyma Q10 (400mg/día) y vitamina E (2000 IU/día). La originalidad del ensayo es la utilización de espectroscopia de resonancia magnética 31-fosforo que está dirigida a medir la producción de energía mitocondrial en el corazón y en los músculos, y qué, según palabras del Dr. de Anthony Shapira, descubren las anomalías en los músculos no tratados de los pacientes de Ataxia de Friedreich. Nuevamente, aquí, el ensayo se ha fijado durante un año.

Un ensayo, utilizando quelantes férricos, ha sido iniciado en Salt Lake City por el grupo de la Dra. Julie Smith y el Dr. Jerry Kaplan. Éste es de un año, ensayo "a ciego doble", indicando que la mitad de los pacientes recibirán un placebo y la otra mitad recibirá el medicamento, en este caso Desferral (desferrioxamina). Desferral es un medicamento inyectable, diariamente. Pre y post tratamiento, la investigación incluye una biopsia endomiocardial del corazón, para dirigir la evaluación a la evolución de la patología cardiaca y de los depósitos de hierro, y hematológica para supervisar y poder evaluar posibles efectos laterales de la pérdida férrica. Siete pacientes han sido inscritos en este ensayo iniciado a partir del 30 de abril.

Es innecesario decir que se escrutarán los resultados el próximo año y serán debatidos prontamente.