53- ESTRÉS OXIDATIVO EN LA ATAXIA DE FRIEDREICH: MECANISMOS Y TERAPIA POTENCIAL. Por la Dra. Alice Wong (Universidad Davis de California). Copiado del boletín de la National Ataxia Foundation (otoño 2000). Traducción de Isabel Campo.
El siguiente trabajo es una actualización de la investigación consolidada por la National Ataxia Foundatión en el año 1999.
La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad que aparece como resultado de la expresión disminuida de una proteína que actúa en la mitocondria, la frataxina. Los resultados de los estudios llevados a cabo en levadura apoyan la hipótesis de que la Ataxia de Friedreich es una enfermedad oxidativa de las mitocondrias: Esto se basa en recientes observaciones consistentes en que la frataxina podría servir como una proteína de almacenamiento férrico que liga al hierro, potencialmente tóxico. El hierro libre es un metal de transición capaz de captar y de ceder electrones. Para esta habilidad de dar y recibir electrones, el hierro puede actuar recíprocamente con el peróxido de hidrógeno en el material biológico y producir los radicales de oxígenos tóxicos. Los radicales de oxígenos son conocidos por producir daño al ADN y a las proteínas. Dado que los estudios en la levadura han mostrado que las células han muerto cuando se les ha sometido a altas dosis de peróxido de hidrógeno, hemos examinado células de piel y sanguíneas de pacientes de Ataxia de Friedreich para comprobar si eran más sensibles al peróxido de hidrógeno o al hierro.
Las células superficiales de cinco pacientes con FRDA fueron expuestas al peróxido de hidrógeno y al hierro. Cuando se expuso las células al hierro o peróxido de hidrógeno, murió mayor número de ellas de afectados de FRDA, que de personas normales. Hemos examinado los posibles mecanismos involucrados en la muerte celular y hemos observado que un quelante del ion calcio (BAPTA) rescata a las células de Atax ia de Friedreich del peróxido de hidrógeno e hierro. Las células también fueron rescatadas de la muerte inducida por el peróxido de hidrógeno o hierro suministrando un quelante férrico (desferrioxamina) o un inhibidor de muerte la celular programada (z-VAD.fmk). Lo cual indica que en esa muerte de la célula está involucrado el hierro y puede ocurrir a través de un proceso mecánico preciso. Hemos publicado este trabajo en la revista "Genéticas Moleculares Humanas". 1999, volumen 8, páginas 425 a 430. Por Wong, A; Yang, J; Cavadini, P; Gellera, C; Lonnerdal, B; Taroni, F; Cortopassi, G. Título: "La mutación de la ataxia de Friedreich confiere sensibilidad de las células a los oxidantes, y son rescatadas de la apoptosis con quelantes e inhibidores de hierro y calcio".
También hemos examinado la sensibilidad de las células sanguíneas de pacientes de Ataxia de Friedreich a otros metales de transición, además del hierro. A estos otros metales de transición también les "gusta" dar y recibir electrones. Si la función de la frataxina hubiera sufrido un cambio evolutivo de ser una proteína del almacenamiento férrico a ser una proteína de almacenamiento mitocondrial para algún otro metal de transición, entonces sería muy posible que las células de Ataxia de Friedreich fueran especialmente sensibles a acumular excesivamente ese metal. Hemos observado que las células sanguíneas de pacientes de Ataxia de Friedreich eran más sensibles al hierro y a los iones de manganeso que las células de individuos normales. Las células de FRDA pueden haber aumentado la sensibilidad al manganeso debido a sus similitudes atómicas con el hierro. Sin embargo, las células de Ataxia de Froedreich no parecen más sensibles al cinc, cobalto, y cobre que las células de personas sanas. El resultado de este trabajo se publicará este año en el número de septiembre, bajo el título "Antioxidantes y Señalización Redox, 2000".
En conclusión, hemos encontrado que las células de la piel y de la sangre de pacientes con FRDA son más sensibles al hierro, manganeso, y peróxido de hidrógeno. Sin embargo, no son más sensibles a cinc, cobalto y cobre. Y que las células pueden rescatarse de la muerte mediante quelantes, férrico (desferrioxiamina) y de calcio (BAPTA), y por el inhibidor de muerte celular (z-VAD.fmk). Estos resultados apoyan un mecanismo de la patogénesis particular de FRDA y hacen pensar en algunas estrategias potenciales para la terapia.