63- LA ATAXIA DE FRIEDREICH: MARCADA POR EL HIERRO. Por el Profesor A. Munnich. Sección de genéticas y unidad de investigación sobre discapacidades genéticas infantiles. INSERM, Hospital Necker. Artículo aparecido en la revista "Genética". Traducción de José María Moraleda y Miguel-A. Cibrián.
El diagnóstico de ataxia cerebelosa es clínico. Llaman la atención al entorno del niño o del joven adolescente la frecuentes caídas y un caminar vacilante: después, su escritura se vuelve dificultosa. Estas inquietudes del equilibrio y del caminar no se ven acompañadas por ninguna alteración de las facultades intelectuales. El signo importante, a diferencia de otras ataxias cerebelosas, es que hay una abolición de los reflejos osteotendinosos. De hecho, en esta degeneración espinocerebelar, la neuropatía periférica prevalece sobre el síndrome piramidal.
Este cuadro, muy revelador de una ataxia de Friedreich, debe ser confirmado por una prueba genética: lo cual es posible desde la identificación del gen causante por el equipo de J. L. Mandel (Estrasburgo). De acuerdo con la ley de bioética sobre las características genéticas de los individuos, esta prueba debe ser pedida en una consulta dedicada a este efecto y debe hacerse al objeto de un esclarecimiento consentido por el paciente o por su familia, si fuese menor de edad. El gen causante es el de la frataxina: comporta una expansión anormal de tripletes GAA variando de 150 a 1000 tripletes, (contra 7 a 25 en individuos normales) en su primer intron (secuencia de intercalación no codificante). Actualmente, es la única enfermedad genética conocida para la cual la mutación inestable se localiza en el intron: ello provoca una reducción cuantitativa del mensajero, de lo cual una pérdida de función de la frataxina.
¿Cuál es la evolución habitual de esta afección?.
Hacia la edad de 4 o 5 años aparecen las primeras señales, primero neurológicas y después cardíacas, ligadas a una cardiomiopatía. La expresión moderada de la afección miocárdica frecuentemente tiene lugar, pues, en el contexto de una ataxia espinocerebelar. Muy raramente llegan los síntomas del corazón primero que la ataxia: por ejemplo si una hipertrofia cardíaca es revelada en la ecocardiografía de un niño que tiene una bronquitis.
¿Qué se sabe hoy de su fisiopatología?.
Ha sido el estudio de una biopsia endomiocardíaca hecha a una muchacha pequeña antes de una miocardiopatía hipertrófica al parecer aislada (en esos casos es habitual hacer una biopsia cardíaca, puesto que del 40 al 50 por ciento de las cardiopatías hipertróficas de niños se deben a deficiencias de la cadena respiratoria) lo que nos ha permitido entender la fisiopatología de la ataxia de Friedreich. Descubrimos que este niño tenía un déficit muy raro en proteínas hierro-azufre en la mitocondria: sólo entonces, constatamos la ataxia cerebelosa de este niño. Este déficit en proteínas hierro-azufre en la mitocondria de las células miocárdicas es específico de la ataxia de Friedreich.
La frataxina podría regular negativamente la importación de hierro en la mitocondria: ella actuaría como un tapón impidiendo al hierro entrar en la mitocondria: En su ausencia o deficiencia, el hierro se acumularía en la mitocondria. Sin embargo, el hierro intramitocondrial interactúa con el oxígeno: una reacción química que obedece a la ley de Fenton sobre la producción de radicales libres. La formación de iones superóxidos es muy dañina para las proteínas mitocondriales, especialmente para cuatro proteínas hierro-azufre, tres pertenecientes a la cadena respiratoria y una a la aconitasa, perteneciendo al ciclo de Krebs. Este déficit no sólo se encuentra en las células del sistema nervioso y en el corazón, sino también en los músculos. Linfocitos y fibroblastos son normales.
Puesto que una acumulación de hierro en las mitocondrias es la causa, ¿por qué los tratamientos quelantes de hierro no son eficaces, hasta podrían resultar peligrosos?.
Hemos mostrado en experimentos in vitro que los tratamientos quelantes de hierro pudieran ser muy tóxicos, porque desplazan el hierro ligado a las membranas. Se vuelve libre, este hierro ferroso aún es más agresivo para las proteínas hierro-azufre. El hierro ferroso es más tóxico que el hierro férrico.
¿Cómo actúa la idebenona y qué eficacia puede esperarse de ella?.
Puesto que son los radicales libres los que agreden a las proteínas hierro-azufre, hemos tenido la idea de tratar a estos pacientes con un antioxidante. Entre los antioxidantes que se ha estudiado, sólo ha mostrado eficacia la idebenona, una quinona de cadena corta, que atraviesa fácilmente las membranas plásmicas y mitocondriales. Ella es capaz capturar los radicales libres, iones superóxidos, para evacuarlos hacia la cadena respiratoria por el complejo 3 antes de que pudieran atacar las proteínas hierro-azufre.
Esta quinona es comercializada en Japón por los laboratorios Takeda para tratar problemas de memoria en ancianos bajo el nombre de Mnésis.
Para ser prescrita, por consiguiente, debe ser objeto de una autorización temporal de uso (ATU) o de una autorización en el cuadro de un protocolo hospitalario de investigación clínica (caso para niños del hospital Necker, y para los adultos Salpêtrière).
Un primer ensayo terapéutico con idebenona (5 mgs. por kilogramo, tres veces por día) a tres niños, seguido de otra prueba clínica, actualmente 15 pacientes, ha mostrado una regresión de la hipertrofia miocárdica en tres a seis meses. La hipertrofia miocárdica mejora claramente: más si el niño es joven, responde mejor al tratamiento. Hasta hoy sólo se ha notado un efecto secundario: una incomodidad digestiva durante los primeros días de tratamiento.
Los niños jóvenes, tienen la impresión, de un cierto número de señales neurológicas subjetivas, mejora el temblor, la astenia, los problemas de voz. Parece que la idebenona permite una estabilización de los problemas neurológicos a los pacientes tratados precozmente, pero falta todavía una posterior progresión de la enfermedad para poder afirmarlo.