ACTUAL DE LOS INVESTIGADORES EN FRANCIA. Por el Dr. Pierre Rustin, investigador del INSERM. Traducción de Cristina Fernández y Miguel-A. Cibrián.

En principio, un poco de historia y de ciencias naturales para entender donde está la investigación en la ataxia de Friedreich.

Después de 1996 y de la identificación de la anomalía genética responsable de la ataxia de Friedreich han cambiado muchas cosas. En primer lugar, para todos, enfermos, médicos, e investigadores, ahora es posible conocer la naturaleza de la enfermedad contra la que debemos luchar.

Desgraciadamente, todavía, en parte del mundo, también probablemente en Francia, hay pacientes para los cuales el diagnóstico no está aún establecido, y queda un trabajo necesario de información: Una primera razón es que se trata de una enfermedad poco corriente y la información de los médicos a veces puede dejar bastante que desear.

Otra razón sería que esta enfermedad puede empezar en edades diferentes y bajo formas bastante diferentes: Por ejemplo, la primera llamada de atención normalmente ocurre en las células nerviosas, con problemas caminando o en el control de ciertos movimientos en los miembros... lo que de hecho se conoce como ataxia, o, por el contrario, sin ataxia significativa, traducirse en una afección a las células cardiacas que entraña una perturbación en el funcionamiento del corazón, y como consecuencia cansancio, taquicardias, etc.

En la actualidad, nadie es capaz de explicar estas diferencias en la presentación de la enfermedad, y esto constituye un problema real: por ejemplo, para los estudios de eficacia de los medicamentos.

Como sin duda saben, entender lo que a veces ocurre en el cuerpo, en el organismo entero, pasa por la comprensión de cuanto sucede en cada uno de órganos, pero también pasa por lo que ocurre en cada una de las células, ya que todas juntas constituyen el cuerpo. Las células son diferentes en cada órgano y, por tanto, usan mecanismos en común. Para utilizar una imagen, sin duda reducida, cada célula es como una pequeña fábrica minuciosa, destinada a cumplir una función diferente según los órganos, pero:

1- Cada fábrica necesitará energía (no siempre en la misma cantidad según el tipo de fábrica y según el momento). Por consiguiente, debe ser alimentada y usar la alimentación correctamente (no siempre la misma) y retirar la energía sobrante.

2- Todas, formando en conjunto una sociedad muy organizada (el cuerpo), van a tener que intercambiar con las otras fábricas (células).

3- Todas tendrán cierta tasa de uso.

4-Todas deberán protegerse en función de su grado de intoxicación, bien producido por otras células, o bien por factores más externos, generalmente a los que el organismo esté expuesto.

En la ataxia de Friedreich una de las cosas que no van bien en la fábrica (la célula) es la fabricación de la energía.

Continuamos:

Entonces se desciende hacia más detalles y se entra en la fábrica. ¿Quién fabrica la energía en la fábrica? Las llamadas mitocondrias.

Hay algunos centenares de mitocondrias en cada célula, y cada una es un poco como una pequeña central nuclear, es decir: algo muy eficaz, pero al mismo tiempo muy peligroso.

En cada combustión, un conjunto de combustibles (proveniente de los alimentos) por las reacciones de fisión (de ruptura) produce energía... y la energía así liberada es depositada (en un depósito llamado ATP) para ser usada por el resto de la célula.

El sistema siempre filtra una diminuta parte de la energía y, en lugar de acabar en el ATP, termina en productos muy peligrosos, los famosos radicales libres, una familia de compuestos que van a atacar a diferentes constituyentes de la célula. Para prevenir un pequeño Tchernobyl, en cada célula existen algunos sistemas naturales que vigilan permanentemente los escapes y neutralizan los productos peligrosos: estos sistemas, estos vigilantes, son los sistemas antioxidantes.

De hecho, la ataxia de Friedreich forma parte de un gran grupo de enfermedades que están ligadas a una mala fabricación del ATP, bien sea a un mal control, o a las substancias peligrosas producidas durante la fabricación, o, más probablemente, muy a menudo a ambas cosas:

Éstas son las enfermedades mitocondriales:

Para dar una idea de la increíble diversidad de enfermedades mitocondriales, se observa, por ejemplo, enfermedades, muy, muy graves en niños pequeños dónde el corazón, el cerebro, el hígado, o los riñones, dónde cualquier órgano, (sólo uno, o todo juntos), no funciona correctamente, pero también enfermedades tocantes al estado adulto resultando en una miopatía, o afectando a personas ancianas que se vuelven, más o menos, ciegas, o atacando a pacientes que van a desarrollar algunos tumores benignos, muy raramente cancerosos, etc.

Además, las mitocondrias son muy frágiles y son sensibles a numerosas substancias y a ciertos medicamentos: uno de los últimos ejemplos actuales son los tratamientos utilizando AZT para pacientes afectados de SIDA que puede llevar consigo enfermedades mitocondriales en ciertas personas tratadas…

Para los pacientes, o para bien de los médicos, cada una de estas enfermedades mitocondriales es identificable y distinta de otras. Es muy normal, además de presentar cuadros distintos, van a evolucionar muy diferentemente, ser más o menos graves, y requerir cuidados completamente diferentes.

Pero para nosotros, los investigadores, sabemos ahora que el origen de todo esto está en que no funciona bien lo mismo, y que es necesario repararlo o protegerlo: la capacidad de las fábricas (nuestras células) para producir energía y hacerla bien.

Además, en la fecha actual no se está seguro de que el envejecimiento normal no sea un reflejo de la disminución progresiva de la capacidad celular para producir energía o producirla correctamente. Concisamente, las mitocondrias, todas y de todos, funcionarían bien durante un cierto tiempo y, después, de mal en peor… y las enfermedades mitocondriales serían una manera de aceleración de este fenómeno, bien sea generalizándolo a todo el cuerpo, o solamente a ciertos órganos.

El resultado de todo esto, es que un numeroso y muy importante equipo de investigación trabaja en todo el mundo en estas cuestiones, a veces incluso sin saberlo, y que quienes consagran su trabajo a la ataxia de Friedreich siguen estos trabajos muy atentamente para sacar un máximo de información de ellos.

Nosotros mismos trabajamos en el hospital Necker.Enfants Malades en un número muy grande de enfermedades mitocondriales de niños y, constantemente, lo que aprendemos en una enfermedad nos ayuda a comprender mejor otras, y entenderlas es una manera de poder luchar contra ellas.

Se podría distinguir dos tipos de enfermedades mitocondriales:

1- Aquellas dónde la máquina que fabrica el ATP no funciona bien, porque falta alguna pieza o es de mala calidad.

2- Las que en las cuales la máquina se deteriora con demasiada rapidez.

La ataxia de Friedreich es más bien del segundo tipo, puesto que sabemos que los elementos que constituyen la máquina, en sí mismos, están correctamente fabricados.

¿En qué trabajamos ahora?:

Llevamos tres años intentando entender que es lo que deteriora la máquina para fabricar el ATP, ahora lo hemos identificado estudiando qué elementos precisamente eran deficientes y los productos que los degradaban.

Así, apareció que se trataba de radicales libres en mayor cantidad a lo normal. De hecho, ésta era una información sumamente importante puesto que nos conducía a mostrar, en nuestros tubos de ensayo primero el efecto protector de agentes químicos antioxidantes, y a organizar, después de numerosas dificultades, la primera prueba con idebenona, que es uno de los agentes antioxidantes, y que acaba de finalizar.

Actualmente, es decir desde hace año y medio, pensamos que el hierro se acumula en las mitocondrias durante la enfermedad, la fuente de radicales libres estaría en la acumulación férrica. De hecho, de manera idéntica a lo que se conoce, y aquí no se trata de una imagen, los óxidos férricos conllevan a la producción de radicales libres. Todo parecía lógico, e incluso, algunos médicos pensaron en utilizar como medicamentos agentes que disminuyeran el hierro en el organismo.

Nuestra visión cambió por dos razones principales:

1- Nuestros colegas de Estrasburgo, Helen Puccio, Michel Koenig y todos su equipo, con quienes trabajamos, han producido (?) -y esto es un verdadero giro de esfuerzo- ratones que presentan una enfermedad de Friedreich (en todo caso que reproducen numerosas características) y el estudio detallado de estos ratones muestra que las mitocondrias no han funcionado bien ya antes de que hierro se acumulara.

2) Acabamos de mostrar (y esto es nuevo) que las células de la piel de pacientes afectados de ataxia de Friedreich (como los modelos de ratones) habían perdido la capacidad de poner en marcha los sistemas naturales encargados de cuidar permanentemente de los radicales libres producidos en las mitocondrias, estos vigilantes son los sistemas antioxidantes. De hecho, el hierro podría acumularse más tarde de la enfermedad, debido a la destrucción de la máquina para fabricar la energía (esta máquina está llena de hierro) en lugar de a la inversa.

Esto no cambia demasiado el curso de los acontecimientos. Sin embargo, nos da nuevas pistas para atacar la enfermedad, con tres ideas:

1- Es necesario continuar usando antioxidantes artificiales como la idebenona ( Mnesis -?-) aunque no tenga el efecto espectacular y rápido observado en algunos pacientes.

2- Es necesario encontrar otras substancias antioxidantes.

3- Necesitaríamos ser capaces de "despertar a los vigilantes" de los radicales libres. Éstos son bastante poco conocidos y los mecanismos que los controlan menos todavía. Pero el saber lo que queremos entender, nos abre una nueva vía de investigación y la esperanza de usar los sistemas antioxidantes naturales (probablemente más eficaces) para enfrentarse a la enfermedad.

Un último aspecto de nuestros trabajos es un poco diferente, porque hay varias maneras de avanzar hacia una terapia:

Bien sea utilizando un camino racional para intentar entender los mecanismos de la enfermedad (lo que pasó en los avances en la ataxia de Friedreich, puesto que:

1- El gen ha sido identificado.

2- Se ha descubierto la función del gen.

3- Una substancia, la idebenona, ha sido seleccionada porque ha restablecido la función en un tubo de ensayo.

O bien sea adoptando un camino pragmático que busque la eficacia sin entender necesariamente gran parte de los logros médicos realizados en el pasado, o mirando el devenir de la marcha.

Trabajamos, por consiguiente, también en esta dirección y desde hace dos años intentamos conseguir células de la piel de pacientes de ataxia de Friedreich. Pero las células de piel de estos pacientes, en comparación con las células de personas no afectadas, mueren muy rápidamente en los cultivos.

La idea que sustenta estos trabajos es lograr un sistema simple en el que durante algunos días algunas células mueran y otras sobrevivan. Cuando esto esté conseguido, será posible probar toda suerte de moléculas "al azar", eso permitiría a las células de la piel de los pacientes de Friedreich sobrevivir (esto yo no debiera decirlo todavía, pero creo que estamos al final del túnel en esta cuestión gracias al trabajo de Vanna Geromel, una joven italiana que trabaja con nosotros desde hace tres años).

Trabajamos con una pequeña empresa de Suiza que podrá probar durante algunas semanas hasta 80.000 moléculas (¡80.000!) en este sistema celular y que ya nos propone probar aproximadamente una veintena de ellas conocidas por sus propiedades antioxidantes.

Evidentemente desde la identificación de la tal molécula idónea, hasta la puesta en disposición de un medicamento, el camino realmente puede ser largo. Las leyes europeas para los medicamentos huérfanos han sido mejoradas (¡calma!, todavía tenemos margen…) y la historia de la idebenona demuestra que las cosas pueden avanzar si ponemos empeño.

La terapia génica (reemplazar el gen no funcional en las células), para esta enfermedad, se encuentra desgraciadamente todavía con gran número de problemas. De hecho, sería necesario reemplazar el gen no funcional en un gran número de células (células cardíacas y neuronas, en particular) y actualmente no sabemos hacerlo.

Hay dos puntos importantes, a tener en cuenta en el caso de la ataxia de Friedreich:

1- Sin duda será posible un día (¿cuándo?) llegar al corazón utilizando algunas células musculares, como las células "cepa" que tienen la posibilidad de convertirse en células cardíacas.

2- En esta enfermedad el gen funciona siempre un poco, y la gravedad es una cuestión cuantitativa: hay correlación entre el funcionamiento del gen y la agresividad de la enfermedad. Por consiguiente, si pudiéramos mejorar su funcionamiento (aumentándolo), aunque sólo fuera un poco, y aumentar la cantidad de proteína producida (¿por qué medio?) quizás fuera suficiente para mejorar la situación.

También permanecemos sumamente atentos a cualquier avance que hubiera para la enfermedad por diferentes vías.

¿Y sobre la idebenona en Francia qué podemos decir?:

Muchos de vosotros ya conocéis y utilizáis el medicamento; algunos dejaron de tomarlo, es comprensible, aunque probablemente sea un error, pues algunos han notado efectos importantes y otros no gran cosa. Se han dicho muchas cosas por unos y por otros: enfermos o médicos, neurólogos o pediatras. Distingamos dos cosas:

1- En el plano cardíaco no hay una ambigüedad: para una gran mayoría de pacientes la idebenona bloquea la evolución de la enfermedad a nivel cardíaco y con toda seguridad produce una regresión incluso espectacular. Para algunos, según mis conocimientos, sólo 4 o 5 entre más de cien pacientes tratados en nuestro hospital, las cardiomiopatías continuaron evolucionando en mal sentido. Se trata, por desgracia, de casos en los que la cardiomiopatía estaba muy avanzada. Hay dos posibilidades que podemos considerar, o bien que la idebenona no alcanza el blanco de las células cardíacas de estos pacientes, o bien que, en ciertos pacientes, los daños son diferentes en el curso la enfermedad cardíaca y son difícilmente reversibles.

2- A nivel neurológico la situación es mucho más difícil de clarificar. La idebenona no bloquea claramente de una manera espectacular la evolución de la ataxia en una mayoría de pacientes en un periodo de uno a dos años.

Por otro lado, algunas anomalías, en particular la voz y el movimiento de manos mejoran de una forma apreciable e indiscutible en ciertos pacientes.

¿Qué conclusiones podemos sacar?.

1- El medicamento alcanza el sistema nervioso (¿en cantidad suficiente?).

2- Es difícil bloquear un proceso de degeneración de células nerviosas una vez que ha comenzado.

3- Excepto en el caso de importantes efectos secundarios, es absolutamente necesario perseverar, pues puede ocurrir como con los síntomas cardíacos de algunos pacientes: hay que dejar actuar al medicamento durante un periodo más largo y quizá necesitemos una dosis más elevada para frenar la evolución de la enfermedad.

¿Y en otros sitios?.

Sabemos que dos pequeños estudios (pequeños… por el número de pacientes, del orden una decena), uno en Italia y otro en Canadá, confirman plenamente nuestros resultados mostrando un efecto claro por parte de la idebenona en el plano cardiaco después de algunos meses de tratamiento.

Un tercero realizado en Alemania concluye en la ausencia de efectos. De nuevo un número pequeño de pacientes, ¡pero esta vez, de forma bastante sorprendente, el estudio se da por finalizado en aproximadamente 6 semanas! Podemos decir que los iniciadores de este estudio verdaderamente pecaron de exceso de optimismo: ¿por qué no hacer el estudio en algunos días?. Considerando que en Francia tenemos todas las dificultades del mundo para poder publicar los resultados conseguidos con un gran número de enfermos, los resultados de este estudio alemán no son informativos, bien sea por el número de pacientes, o por la corta duración del estudio.

Nuestra dificultad: Preferimos atender a los pacientes, todos han recibido el medicamento (desde que supimos que existía una posibilidad de que funcionara, ahora hace 3 años), en lugar hacer "Ciencia Bonita" (un estudio con placebo). En este caso, la ciencia no sería tan bonita, sino absurda. De hecho, la enfermedad no evoluciona nunca por si sola en el buen sentido, por lo cual es posible establecer un efecto positivo sobre un criterio objetivo (la regresión de la hipertrofia del corazón), y hacer un grupo placebo no tiene ni valor científico ni sentido, e incluso se vuelve éticamente injustificable ¡Además supimos de este efecto positivo en algunos niños antes de empezar este estudio… y nuestros colegas Alemanes también!.

Un último ensayo empieza actualmente en EE.UU., por lo cual no tendrá respuestas antes de muchos meses (uno o dos años). Por otra parte, están también todos los pacientes que en diversas partes del mundo han oído hablar de la idebenona, pero no pueden probarla... bien sea porque no está disponible en su país, o porque es demasiado cara. Se trata de un problema de solidaridad, que como ocurre en numerosas enfermedades (por ejemplo el SIDA en África), reclama toda nuestra atención y estoy seguro de que tanto las asociaciones de pacientes como las asociaciones humanitarias deben asumir este problema y machacar con este mensaje hacia los políticos: ¡La salud, en Europa y en el mundo, no debe ser una ocasión para hacer negocio, tanto en las enfermedades raras… como en las menos raras!.