69- ATAXIA DE FRIEDREICH "LLEGA LA ERA DEL TRATAMIENTO". Por Dan Stimson. Copiado de la revista "Quest" de la MDA, Volumen 9, Nš 5, Octubre 2002. Traducción de Cristina Fernández y Miguel-A. Cibrián.
Cuando Erin Kiernan tenía 7 años, uno de sus profesores notó que su modo de andar era desequilibrado, y
se lo mencionó a sus padres.
"Cuando estaba de pie, se doblaba un poco hacia delante", dice Pat, el padre de Erin. "Nosotros también lo habíamos notado, pero pensábamos que eran exageraciones nuestras". Con esta confirmación de que algo iba mal, llevaron a Erin al pediatra.
Esa visita nos llevó al diagnóstico de ataxia de Friedreich. Es una enfermedad genética que lleva el nombre de su descubridor, el médico alemán del siglo XIX Nikolaus Friedreich, y conlleva un deterioro progresivo del equilibrio y coordinación (ataxia). Por ahora no hay ninguna cura, y Erin, ahora con 13 años, está perdiendo su capacidad para caminar y de usar sus manos con precisión. Y lo más serio son los problemas cardíacos, corrientes en la Ataxia de Friedreich.
Pero Pat y su esposa, Karen, están esperanzados porque aunque la enfermedad de Erin ha progresado, también lo ha hecho la investigación sobre este desorden. En 1996, los científicos descubrieron que la Ataxia de Friedreich está causada por defecto en un gen previamente desconocido que llamaron gen de la frataxina, y desde entonces, han deducido que la proteína frataxina regula el nivel de hierro celular y protege contra la tensión oxidativa (producida por un exceso de radicales libres derivados de combinaciones con el oxígeno).
Esta comprensión de los mecanismos que producen la Ataxia de Friedreich ha llevado a obtener medicamentos que pueden contrarrestar los efectos nocivos de la enfermedad en el sistema nervioso y en el corazón. Con una de las substancias más prometedoras, la idebenona, se está ensayando ahora en el National Institutute of Healt de Norteámerica (NIH), y muchas familias como los Kierman están esperando ansiosamente los resultados.
Sobre Erin:
"Desde el diagnóstico de Erin, su enfermedad ha progresado bastante", dice Pat. Hace poco tiempo que ella ha empezado a usar un andador para caminar cerca de su casa y silla de ruedas para poder ir a lugares más lejanos. Le resulta difícil escribir y su voz ya muestra signos de disartria (una forma de hablar lenta e insegura provocada por la debilidad e incoordinación de la lengua y otros músculos faciales).
Erin, que fue una alumna destacada en 1999 y 2000, no permite que estas cosas le depriman. Sigue obteniendo buenas calificaciones en la escuela y tiene muchos amigos que disfrutan los paseos ocasionales empujando su silla de ruedas. "Aunque estoy en una silla, todavía tengo una vida activa", afirma Erin.
Aunque su enfermedad está convirtiendo las actividades simples y cotidianas en desafíos reales. "El colegio se me está haciendo un poco más difícil", admite. "Es más duro para mí ir a distintas aulas y también hacer los deberes". Ella está trabajando con profesoras, logopedas y terapeutas para poder controlar su Ataxia de Friedreich.
Y también están los problemas cardíacos. Empezaron hace aproximadamente cuatro años, con algunos resultados anormales en el electrocardiograma (EKG) y otras pruebas, pero en el año 2001 Erin ya presentaba síntomas claros de cardiopatía.
"Ella tenía problemas para subir y bajar las escaleras y se quejaba de dolores en el pecho cuando hacia algunos ejercicios", dice Pat Kiernan. Le hicieron pruebas para medir el estrés y vieron que estaba pasando por un periodo difícil y duro.
La medicación consigue controlar algunos de los síntomas, pero no todos los problemas subyacentes. Erin pasa por controles cardíacos anuales.
La progresión de Erin ha sido muy rápida (la mayoría de las personas con la enfermedad todavía puede caminar durante 10 a 15 años después del inicio). Pero con respecto a los síntomas básicos, la evolución de su enfermedad ha sido bastante típica.
Sobre la Ataxia de Friedreich:
La enfermedad daña el cordón espinal, los nervios periféricos que conectan
el cordón espinal con los músculos y los órganos sensoriales, y al cerebelo
(estructura del cerebro que interviene en la coordinación de los
movimientos). Las partes del cerebro involucradas en el pensamiento no se
ven afectadas por la Ataxia de Friedreich. Este desorden causa deficiencias
en el control muscular, fallos en los reflejos simples y en el sentido de la
posición del cuerpo en el espacio.
"Los efectos de la Ataxia de Friedreich en el corazón tienden a presentarse en fases más avanzadas de la enfermedad. Los síntomas corrientes incluyen dolor del pecho, respiración entrecortada y palpitaciones. Pero la severidad de los problemas cardíacos varía mucho de unos a otros pacientes", explica el Dr. David Lynch, neurólogo en la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia. "Probablemente más de un 75 por ciento de pacientes con Ataxia de Friedreich presenta alguna anomalía cardíaca, al menos se observa un EKG anormal. Este problema en el peor de los casos puede llegar a ser una amenaza para la vida", dice el Dr. "Cuando descubrimos alteraciones en el EKG, usualmente es la cardiomiopatía, normalmente hipertrófica, un agrandamiento de las paredes musculares cardiacas las cuales se repliegan en sus cámaras internas y hace que disminuya la capacidad de bombeo del corazón".
El agrandamiento del corazón puede desembocar en arritmia (latido del corazón demasiado rápido o demasiado lento) y, en los casos severos, en deficiencia cardíaca. En muchos pacientes de Ataxia de Friedreich, estos problemas pueden controlarse con tratamientos desarrollados para enfermedades cardíacas en la población en general. Por ejemplo, un marcapasos puede estabilizar el latido del corazón, y ciertos medicamentos (inhibidores ACE, diuréticos, betabloqueantes) pueden disminuir el trabajo del corazón. Sin embargo, para algunos pacientes, estos tratamientos no son muy eficaces, como nos informa el Dr. Lynch.
El gen de la Ataxia de Friedreich:
Afortunadamente, la idebenona y quizás otras substancias podrían ser tratamientos eficaces contra la Ataxia de Friedreich: una idea surgida, en parte, de la investigación básica en la proteína frataxina.
La frataxina fue identificada en 1996 por los investigadores Dr. Michel Koenig, del Instituto de Genética y Biología Molecular y
Celular, de Estrasburgo, Francia, y Massimo Pandolfo, entonces en la Universidad de Medicina Baylor, en Houston. Puesto que no
se parecía a otras proteínas conocidas, los investigadores no tenían pistas sobre su función ni de qué forma estaba involucrada en la
enfermedad. De hecho, otros investigadores propusieron que la proteína no existía y que otro gen cercano al de la frataxina era el
causante de la Ataxia de Friedreich.
Pero los Drs. Pandolfo y Koenig pudieron identificar la proteína frataxina en humanos y demostrar que la Ataxia de Friedreich está causada por mutaciones que conducen a un déficit de frataxina. También encontraron que la frataxina se concentra en el interior de la mitocondria (diminutas plantas celulares productoras de energía).
"Por suerte, la investigación en un organismo unicelular, levadura de panadero, nos sirvió para aportar pruebas acerca del papel de la frataxina en la regulación férrica y en la tensión oxidativa. Si le quitamos a la levadura el gen de la frataxina, aún es una célula viable, pero acumula gran cantidad de hierro y pierde su capacidad para la producción de energía debido al daño mitocondrial", explica la Dra. Grazia Isaya, investigadora experta en frataxina, de la Clínica de Mayo, en Rochester, Minnesota.
El hierro es esencial para la producción de energía y es transportado hacia la mitocondria desde el compartimento principal de la célula, el citoplasma. Pero si hay demasiado hierro flotando libremente dentro de la mitocondria, puede interactuar con compuestos químicos de oxígeno incrementando la tensión oxidativa, nos explica la Dra. Isaya. Su investigación sugiere que, tanto en la levadura como en los humanos, la frataxina actúa como un depósito del almacenamiento para el hierro, y lo libera a medida que se necesita.
Quelación férrica:
Hay señales claras de desequilibrio férrico en pacientes de Ataxia de Friedreich. Los estudios realizados en los años ochenta mostraron que las células de estos pacientes contienen anormales depósitos de hierro. Estudios más recientes (en humanos y en células de levadura) han mostrado que el hierro aumenta específicamente dentro de la mitocondria. Los mismos rasgos se ven en los ratones transgénicos deficitarios en frataxina creados por el equipo del Dr. Koenig.
Primeramente, estas observaciones causaron muchas expectativas en torno a los quelantes férricos (sustancias capaces de capturar el hierro y conducirlo a través del cuerpo hasta ser excretado).
Desgraciadamente, una substancia (la desferrioxamina, DFO) no produjo resultados positivos contra la Ataxia de Friedreich en un ensayo clínico, y generó el escepticismo en general sobre la terapia de quelación. Es más, recientes estudios sugieren que la acumulación férrica mitocondrial en esta enfermedad se produce por un vaciamiento de hierro en otros compartimientos celulares. Así que, algunos investigadores en este desorden opinan que la quelación férrica podría producir más perjuicios que beneficios.
Algunos piensan que la clave para conseguir resultados positivos con estos tratamientos sería desarrollar quelantes férricos mejores que la desferrioxamina, DFO, la cual que quita el hierro del citoplasma pero no es capaz de penetrar en la mitocondria.
"Yo pienso que la quelación férrica puede representar una vía válida si logramos realizar la quelación en el interior de la mitocondria sin alterar otros depósitos celulares de hierro", afirma la Dra. Isaya.
El Dr. Des Richardson, experto en bioquímica férrica en la Universidad de Nueva Gales del Sur, en Sydney, Australia, se centra en este tipo de investigación. "Nosotros estamos evaluando un grupo de quelantes capaces de penetrar en la mitocondria ", dice. "Ahora, esperamos comenzar nuestros estudios muy pronto en ratones transgénicos modelo de Ataxia de Friedreich y poder probar nuestras hipótesis ".
Antioxidantes:
Mientras el Dr. Richardson y otros continúan mejorando la terapia de quelación férrica en el laboratorio, en el hospital se usan antioxidantes contra esta enfermedad. "En parte, porque se pueden conseguir fácilmente y no tienen efectos secundarios, y también porque hay una evidencia abrumadora de que en la Ataxia de Friedreich se incrementa el estrés oxidativo", explica el Dr. Robert Wilson, genetista de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia.
"Hay muchas preguntas acerca de cuál es lo primero: la acumulación férrica o el estrés oxidativo... y aún no tenemos una respuesta clara", dice el Dr. Wilson que ha estudiado la frataxina de la levadura durante su carrera y es ahora un investigador puntero en el ensayo de la idebenona. "Pero la Ataxia Friedreich claramente tiene un componente de tensión oxidativa en la mitocondria. Eso lo aceptamos todos los investigadores".
De hecho, las células deficientes en frataxina son muy sensibles a cualquier sustancia química que induzca al estrés oxidativo, y en los experimentos en laboratorio, el tratamiento con ciertos antioxidantes ha demostrado que aumenta la supervivencia de las células. Recientes estudios han demostrado que dos indicadores de tensión oxidativa: malondialdehidos (un subproducto de la ruptura de las membranas celulares) y 8OH2'dG (un subproducto de la ruptura del ADN), son elevados en la sangre y en la orina de pacientes con Ataxia de Friedreich.
La evidencia de que los antioxidantes realmente son eficaces en la Ataxia de Friedreich todavía es preliminar, pero muchos pacientes los toman a pesar de ello. Dos antioxidantes, N-acetilcisteina (NAC) y ácido alfa lipoico, son usados por algunos a pesar de que nunca han mostrado eficacia contra esta enfermedad en los ensayos clínicos publicados. Otros tres: coenzima Q10, vitamina E, e idebenona, han mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos realizados en el extranjero.
La Coenzyma Q10 (CoQ10) es una pequeña molécula presente de forma natural en la mitocondria donde ayuda a combinar el oxígeno con "el combustible" de los hidratos de carbono para producir energía. También conocido como ubiquinona, tiene propiedades antioxidantes y está disponible en herboristerías como suplemento dietético.
En un reciente ensayo efectuado en Inglaterra, 10 pacientes de Ataxia de Friedreich recibieron durante seis meses una combinación de CoQ10 con vitamina E. El tratamiento no alivió la ataxia, pero en nueve personas mejoró la producción de energía (un moderado incremento en la molécula de energía ATP) en el músculo cardíaco y en la musculatura de acción voluntaria.
Idebenona:
La idebenona, un análogo sintético de CoQ10, se ha mostrado más prometedora que cualquier otro antioxidante. En 1999, investigadores franceses informaron acerca de que tras varios meses de tratamiento con idebenona disminuyó la cardiomiopatía hipertrófica (pero no los síntomas neurológicos de la ataxia) en tres pacientes jóvenes con Ataxia. Más recientemente, el grupo francés ha informado de resultados similares en un ensayo que involucraba a casi 40 pacientes, y un equipo alemán-americano informó que dos meses de tratamiento con idebenona redujeron los niveles de 8OH2'dG en la orina de ocho pacientes con Ataxia de Friedreich.
Esos resultados han llevado al ensayo americano actual con idebenona, una colaboración entre los Drs. Wilson y Kenneth Fischbeck, jefe de Neurogenetics Branche en el National Institute of Neurological Disorders and Stoke (NINDS), y el National Institute of Healt (NIH).
La primera fase del ensayo probará la seguridad de la idebenona (no su eficacia), pero con una novedad: el Dr. Fischbeck y sus colegas subirán la dosis probada en los ensayos franceses y determinarán cuál es la máxima dosis tolerada. Es de esperar que en las fases segunda y tercera, que se harán a doble ciego, con placebo controlado, esta dosis mayor de idebenona se muestre eficaz contra la cardiomiopatía y la ataxia.
En primera fase, actualmente en marcha en el campus de NIH, en Bethesda, los participantes reciben una sola dosis oral de idebenona al día. Después de que se demuestre que ésta dosis es segura, un nuevo grupo de participantes recibirá el próximo nivel de dosificación. En la primera fase, los participantes recibirán idebenona diariamente durante una semana o dos, afirma el Dr. Fischbeck.
El ensayo ha inscrito solamente adultos y adolescentes, pero, a partir de ahora, ya se están reclutando niños de 5 a 11 años. (Para más información, visite la sección de ensayos clínicos del website de la MDA: http://www.mdausa.org/research/ctrials.html , o los ensayos clínicos del NIH: http://www.clinicaltrials.gov/
Puesto que los Kiernans viven cerca de Bethesda, Erin se apuntó para el ensayo, y por suerte, fue seleccionada para participar en la primera fase.
"No se ha visto ningún efecto colateral, por lo que suponemos que la idebenona es buena, pero no sabemos el motivo para continuar ensayándose con ella", explica Erin . "Confiemos en que funcione para nosotros para que pueda prescribirse a otros pacientes de esta enfermedad". (Para más información sobre los sentimientos de los Kiernan respecto a la idebenona, <hacer click aquí>.
El Dr. Wilson, que dirigirá la segunda fase del ensayo, es cautamente optimista sobre su resultado. "Yo no pienso que la idebenona vaya a curar la Ataxia de Friedeich, pero sí que será un tratamiento eficaz ", afirma. Es optimista sobre el futuro general de distintas terapias para la Ataxia de Friedreich, y nos quiere hacer notar que la investigación básica de la enfermedad ha abierto muchas puertas. "Nadie hablaba sobre antioxidantes o quelantes férricos hasta que hemos entendido que en esta enfermedad había involucrado hierro y estrés oxidativo", añade. "Entendiendo más sobre la bioquímica subyacente en esta enfermedad, las posibilidades terapéuticas nos hacen pensar en esas vías. Simplemente, éste es el principio de la era del tratamiento para esta enfermedad".