73- MUTACIÓN DE PUNTO EN ATAXIA DE FRIEDREICH. Por el Dr. Panos Ioannou. Copiado de Internaf-News 10/08/2003. Pregunta de Michel Beaudet. Traducción de Miguel-A. Cibrián.

PREGUNTA: Han surgido unas interrogantes sobre la mutación de punto y necesitamos una clarificación suya, como profesional. ¿Qué es exactamente, cómo tiene lugar, y qué supone en la investigación, tratamiento y futura curación para la Ataxia de Friedreich, y otras ataxias?.

Quizás sea preciso refrescar los aspectos de herencia de la Ataxia de Friedreich. Entiendo lo que se dicho sobre el portador y necesidad de dos genes defectuosos, ¿pero la mutación de punto entra dentro del juego? Pienso que podría haber aún una pequeña probabilidad de que un hijo con sólo un padre teniendo el gen alterado de Friedreich tenga la mala suerte de obtener una mutación de punto. ¿Alguien puede explicar esto, por favor?.

¿Cuándo se halle un tratamiento, tendrá los mismos efectos para quienes tengan mutaciones de punto? Soy uno de esos con una mutación de punto.

RESPUESTA: Estimados todos,

En repuesta a las preguntas propuestas sobre las mutaciones de punto, hago un resumen de los puntos importantes:

Naturaleza de las mutaciones de punto:

El gen de la Ataxia de Friedreich, como todos nuestros otros genes está sujeto a muchos tipos de mutaciones, incluidas las mutaciones de punto, deleciones, e inserciones. Además, por supuesto, tiene la inusual mutación GAA, que es la mutación más corriente que lleva a la Ataxia de Friedreich. Las mutaciones de punto normalmente son las mutaciones más corrientes en otras enfermedades. Afectan simplemente a bases del código genético, cambiando una base por otra.

Las mutaciones surgen por una gran variedad de mecanismos, normalmente por errores durante la replicación del ADN antes de la división celular, o por la reacción con varios químicos y radiación. ¡Con aproximadamente 3 mil millones de instrucciones para copiar en nuestro código genético, la replicación del ADN puede llevar errores o, incluso, nuevas mutaciones con cada división celular! Así, contrariamente al dogma enseñado en la universidad, ninguna de dos células hijas tiene el mismo ADN exactamente. Hay, además, por supuesto, mutaciones causadas por varios químicos y radiaciones que actúan recíprocamente con el ADN de la célula.

Si la mutación de punto está en la región codificante del gen, entonces puede alterar un solo aminoácido en la proteína final y puede cambiar la estructura y función de la proteína, o puede hacer una proteína incompleta e incluso no funcional. Por tanto, las mutaciones de punto en las regiones codificantes pueden ser muy severas: deteniendo la producción de proteína, o pudiendo hacer una proteína con una secuencia de aminoácidos de propiedades cambiadas, siendo parcial o totalmente inactiva.

Además, hay muchas mutaciones de punto, normalmente en las regiones regulatorias no codificantes del gen que pueden afectar la cantidad de proteína fabricada. Por ello, algunas mutaciones de punto pueden hacer cantidades reducidas de la proteína normal. El grado de reducción dependerá de la exacta naturaleza de la mutación. Sin embargo, en la mayoría de los casos no podemos predecir los efectos de mutaciones del punto específicas, por lo que un estudio con pacientes con mutaciones de punto cambiando aminoácidos o reduciendo la cantidad de proteína puede enseñarnos mucho sobre las regiones reguladoras de un gen y la proteína final.

Normalmente, la Ataxia de Friedreich es causada por una expansión GAA hereditaria en ambos cromosomas, paternales y maternales. Esto reduce la producción de frataxina fabricada en proporción a la longitud de la expansión, pero incluso las expansiones más largas hacen una cantidad pequeña de proteína normal. La producción de algo de frataxina normal es esencial para la supervivencia, pero algunas células y tejidos, los cuales dependen más de la función de la frataxina, pueden ser más sensibles y sufrir un daño que lleva a la Ataxia de Friedreich.

Es posible que una expansión GAA en un cromosoma pueda ser combinada con una mutación de punto en el otro cromosoma. El efecto global dependerá de la naturaleza de la mutación de punto y la severidad de la expansión de GAA. Mutaciones que permiten producción de cantidades reducidas de proteína normal o de proteína parcialmente activa no serán tan severas como las que detienen toda la producción de la proteína normal o las que hacen una proteína en cantidades normales pero totalmente inactiva. Es así posible tener pacientes con algunas mutaciones de punto en ambos cromosomas, con tal de que el efecto de estas mutaciones hicieran cantidades reducidas de normal o frataxina parcialmente activa. Sin embargo, no ha sido descrito ninguno de tales pacientes hasta ahora.

Tratamientos / Terapias:

La comprensión parcial del papel de la frataxina ha llevado a esfuerzos por desarrollar tratamientos que pueden reducir el daño causado en algunos tejidos por las cantidades bajas de frataxina. Antioxidantes y quelantes de hierro están entre los tipos de compuestos que son considerados. Tratamientos con que paliar las consecuencias de los reducidos niveles de frataxina podrían ser potencialmente útiles para todos los pacientes, independiente del tipo de mutación. Sin embargo, la efectividad de tales tratamientos dependerá de si corrigen todas las consecuencias importantes de los reducidos niveles de frataxina. Esto todavía no está claro, puesto que el papel exacto de la frataxina y sus interacciones con otras proteínas en las células no es conocido. Cuando conozcamos mejor los papeles de la frataxina, será la oportunidad para desarrollar tratamientos eficaces.

La terapia génica apunta a restaurar la producción de proteína normal, o bien corrigiendo la mutación original, o entregando una copia normal del gen. A pesar de algún progreso en los últimos años, lograr aún de forma segura y eficaz la terapia génica para cualquier enfermedad en un solo tejido sigue siendo un reto. El desafío en la Ataxia de Friedreich es aún mayor, puesto que no va a ser suficiente hacer la terapia génica en el corazón y olvidarse de las áreas del cerebro y cordón espinal. La terapia génica para la ataxia de Friedreich tiene que trabajar bien en muchos tejidos, no sólo en uno, para representar una diferencia real en la calidad de vida. Argumentos similares a aplicar valen para la terapia celular. La terapia génica y la terapia celular son de relevancia en Ataxia de Friedreich, pero debemos ser realistas y no debemos esperar resultados de estas técnicas en un futuro corto.

Hay un otro acercamiento sin embargo, a terapia que merece la atención, porque como la terapia génica, tiene la perspectiva de invertir todos los efectos de la enfermedad, incluso los que desconocemos. Puesto que la expansión GAA, la mutación de Friedreich más corriente, se encuentra en por lo menos un cromosoma de todos los pacientes y puesto que cada expansión GAA permite la producción de algo de frataxina normal, debe ser posible aumentar la cantidad de frataxina normal fabricada, o neutralizando los efectos de la expansión GAA y/o aumentando la proporción global de transcripción del gen de la Ataxia de Friedreich. Además, no puede ser necesario restaurar la producción de frataxina a los niveles normales antes de lograr el beneficio significativo, dado la diferencia en la severidad entre pacientes con expansiones largas y cortas y el hecho que los ratones pueden ser sanos con aproximadamente el 25 % de frataxina normal. La inducción de un aumento 5 - 10 del pliegue en el nivel de producción de frataxina podría ser por consiguiente terapéutica en todos los pacientes de Ataxia de Friedreich. El desafío es ahora cómo desarrollar el agente/s farmacológico/s que pudiera provocar semejante aumento en la producción de frataxina en todos los tejidos afectados.

En conclusión, el tratamiento actual y las terapias que se siguen tienen la perspectiva de beneficiar a todos los pacientes con al menos una expansión GAA, lo cual en la práctica significa todos los pacientes de Ataxia de Friedreich