74-  ACTUALIZACIÓN EN ATAXIA DE FRIEDREICH. Editado en la revista "Generations", (volumen 32, número 2, Verano 2004), publicación de la NAF (National Ataxia Foundation). Se trata de una actualización sobre Ataxia de Friedreich ofrecida en el encuentro de la NAF en el año 2004. Presentado por el Dr. Robert Wilson, PhD. Traducción al Español de Cristina Fernández y Miguel-A. Cibrián.

NOTA: "Este texto es propiedad de la National Ataxia Foundation. La NAF no ha respondido ni positiva ni negativamente a nuestra petición de permiso para editar una traducción al Español de este artículo. Pensamos que los pacientes españoles de Ataxia de Friedreich tienen derecho a estar informados de cuanto sucede en el mundo al respecto de su enfermedad, y no vulneramos la ley si mencionamos cuidadosamente su autor y el lugar de procedencia. No obstante, los traductores asumimos cualquier error que pudiera extraerse de la lectura del presente texto. Nuestro interés está solamente en informar.".

El Dr. Wilson recibió su graduación médica en la Universidad de Pennsylvania así como su PhD en genética. Trabaja actualmente como Profesor Asociado en la Sección de Patología y Medicina del Laboratorio en la Universidad de Pennsylvania. El Dr. Wilson ha recibido varios honores y premios a lo largo de su carrera, incluido el Young Investigator Award (Academia de Médicos del Laboratorio Clínico y Científico). Los trabajos del Dr. Wilson han sido editados en numerosas publicaciones médicas. También ha recibido un fondo de investigación en ataxia de la National Ataxia Foundation para su importante investigación en ataxia de Friedreich.

Lo siguiente fue presentado en la Reunión Anual de la NAF 2004. El Dr. Wilson empezó diciéndonos que ha estado de acuerdo en prestar su tiempo y especialización a cualquier compañía farmacéutica que estuviera desarrollando compuestos que pudieran ser prometedores para la Ataxia de Friedreich. Ya ha hablado con tres compañías. Su motivación es ayudar de alguna forma posible a desarrollar ensayos clínicos para sus compuestos.

Voy a hablar sobre la investigación ya realizada, por qué el gen de la enfermedad en la Ataxia de Friedreich produce menos de la proteína codificada, la función de dicha proteína, los ensayos clínicos, y también sobre la futura investigación. No entendemos totalmente el gen de la enfermedad ni la proteína codificada. Siempre enfatizo la importancia de la investigación científica básica. Es más, entender sobre el gen de la enfermedad y la proteína codificada hará pensar más en posibilidades terapéuticas. Por consiguiente, la ciencia básica no puede descuidarse en este campo ni en ninguna ataxia. Ahora que entendemos el mecanismo básico subyacente en la ataxia de Friedreich, nos permite seleccionar compuestos usando células basadas en modelos. Hay dos tipos de ensayos, uno es el ensayo de medicamentos y el otro sobre escala de ataxia.

Sin escalas de ataxia (precisamente la forma de medir la ataxia), los ensayos de fármacos no pueden hacerse, sobre todo si se está buscando la aprobación de la FDA (Food and Drug Administation). La FDA requiere buenos datos cuantitativos que digan que ese fármaco mejora la ataxia. Si no se tiene una buena manera de medir la ataxia precisamente, entonces no podría tener éxito. Estos ensayos son muy importantes.

También hablaré sobre lo que se puede hacer ahora mientras toda esta investigación está en marcha. Eso incluye la participación en el ensayo clínico. Si usted es susceptible de verse involucrado en las vías de estudio del fármaco, sería muy deseable que usted quisiera compartir el ensayo clínico. Yo no soy neurólogo, pero hay neurólogos expertos en tratamientos sintomáticos que son muy útiles para mejorar la calidad de vida los afectados por la Ataxia de Friedreich. Voy a hablar sobre dieta y ejercicio, lo cual parece trivial, pero no pienso que lo sea, y usted verá por qué.

El gen de la enfermedad de la Ataxia de Friedreich codifica una proteína llamada frataxina. Recordar que los genes codifican a las proteínas. Un gen normal tiene repeticiones GAA. El ADN está compuesto por cuatro bases (guanina, adenina, citosina, y tiamina). La guanina y la adenina son la G y la A que hacen que lo llamemos repetición GAA. La extensión de la repetición normal es menos de 40. En el gen de pacientes de Ataxia de Friedreich la extensión de la repetición es de 100 a 1.700 repeticiones GAA. Cuando se tiene expansiones de repetición GAA, se produce menos proteína. El triplete GAA realmente puede plegarse atrás en sí mismo y puede formar una estructura de triple hebra. Más abajo en el ADN, estas vueltas pueden plegarse formando "pretzels" o nudos que contengan pedazos de triple ADN.

Las mitocondrias producen energía. La función de la frataxina es importante para esa producción de energía. Cuando se importa menos frataxina dentro de la mitocondria hay una disminución en la producción de energía. Hay también un incremento de oxidantes, lo cual incluye radicales libres. Estos oxidantes pueden dañar a las células de muchas formas. Ahora se piensa que la función de la frataxina está en la formación de clusters de hierro-azufre. Los clusters de hierro-azufre facilitan la reacción de transferencia de los electrones que es importante para la producción de energía de la mitocondria. Los iones de hidrógeno son bombeados por la membrana mitocondrial interna y esos electrones transferidos bajo la membrana facilitan ese bombeado. Los clusters de hierro-azufre están situados dentro de proteínas involucradas en reacciones de transferencia de electrones incluyendo las proteínas integradas en la membrana mitocondrial interna. La frataxina facilita la incorporación de hierro en los clusters azufre-hierro. Y de nuevo, estos clusters hierro-azufre son importantes para las reacciones de transferencia de electrones. Mi versión simplificada de la historia del ión de hidrógeno es que produce energía. Las reacciones de transferencia de electrones se acoplan a este bombeo iones de hidrógeno, lo cual, a su vez, se acopla a la energía por la mitocondria.

En Ataxia de Friedreich se tiene mucha menos frataxina. El hierro no está eficazmente incorporado dentro de los clusters hierro-azufre. Hay dos posibilidades: o se obtiene menos de ellos, o clusters hierro-azufre incompletos. Los electrones no se transfieren y quedan fuera para formar oxidantes y radicales libres, los cuales dañan el ADN, a las proteínas, y a la membrana interna de la mitocondria y posiblemente en el resto de la célula. Al mismo tiempo, como la frataxina no está poniendo correctamente el hierro en los clusters hierro-azufre, el hierro se acumula. El hierro libre también puede producir electrones libres y oxidantes y radicales libres que dañan a las células. Además, como las reacciones de transferencia de los electrones no se están realizando muy bien, la producción de energía se ve perjudicada.

En resumen, las expansiones de repetición GAA forman ADN pegajoso de modo que es expresada menos frataxina. Cuanto el conjunto de clusters hierro-azufre sufre más daño, más oxidantes se producen. Además, la producción de energía mitocondrial se ve dañada por dos razones: se necesitan los clusters hierro-azufre para la producción de energía mitocondrial, y los oxidantes producidos están dañando la mitocondria. ¿Por qué esto causa Ataxia de Friedreich? Las neuronas sensoriales largas en el cordón espinal y las células cardíacas (en la Ataxia de Friedreich, también está afectado el corazón) ambas son muy dependientes de la producción de energía mitocondrial.

Los estudios de interpretación son observaciones que traducen los resultados de la investigación básica en estudios clínicos. El enfoque de la mayoría de los estudios de interpretación ha sido en antioxidantes lípido-solubles.

Lo racional es que hay un daño oxidativo en la Ataxia de Friedreich y los antioxidantes "lípido-solubles" se oponen al daño de los oxidantes dentro de la mitocondria. Son los "lípido-solubles" los que son importantes dentro de la mitocondria. Porque estos antioxidantes lípido solubles, cruzan muy bien las membranas. La mitocondria tiene una membrana doble, por lo que si se quiere que un antioxidante penetre en la mitocondria tiene que cruzar la membrana en la célula. Entonces tiene que cruzar dos membranas para penetrar en la mitocondria. Los antioxidantes se oponen al efecto de los oxidantes.

La Coenzima Q10 (qué es lípido soluble) ha sido probada en la Ataxia de Friedreich. El ensayo al que voy a referirme se publicó en el 2001. Dieron a 10 pacientes con Ataxia de Friedreich 400 miligramos por día de CoQ10 y 2,100 unidades internacionales de vitamina E por día en un ensayo abierto de seis meses (ningún placebo, ambos, investigadores y pacientes sabían que estaban tomando CoQ10). Lo que encontraron fueron mejoras en el corazón y en la función mitocondrial esquelética. No vieron ningún cambio en la hipertrofia cardiaca. Por otro lado la mayoría de estos pacientes no tenía agrandado el corazón al principio del ensayo, por lo que no se podían esperar cambios allí. No obstante, hubo un declive que realmente no alcanzó la importancia estadística en la escala de ataxia de cooperación internacional (método de medir la ataxia). Allí había un deterioro claro en la postura y forma de andar. La razón por la que estoy revisando este estudio en detalle es demostrar la importancia de un estudio con placebo controlado. No sabemos, porque como todos recibieron CoQ10, si el CoQ10 fue la razón de que estos pacientes no empeoraran. No sabemos si habrían empeorado aún más sin CoQ10 o si el CoQ10 no representó ninguna diferencia en absoluto. Sin el placebo controlado, no tenemos ninguna idea.

La idebenona parece muy similar al CoQ10. Tiene una cola de carbono mucho más corta. Realmente no es tan lípido soluble. Ha sido probada en ratones y en humanos. En los modelos de ratón (con Ataxia de Friedreich) hay un ligero retraso en el inicio de la cardiomiopatía y un periodo de vida ligeramente prolongado. En los datos preliminares del ensayo clínico parece que hay una disminución en la hipertrofia cardíaca por lo que disminuye el tamaño del corazón. Eso significa que funcionalmente todavía es incierto. El ensayo mejor que he visto con idebenona ha sido en Italia. Usaron 5 miligramos por kilogramo y día. Incluyeron 29 pacientes y sólo escogieron a pacientes con corazones agrandados. Fue a doble ciego con placebo controlado, por lo que la mitad de los pacientes recibió idebenona y la otra mitad recibieron el placebo... y ni los pacientes ni los controladores del estudio sabían quién estaba tomando lo uno o lo otro. Así no hay ninguna posibilidad de prejuicio. Había una estadísticamente disminución significativa en el espesamiento de la pared del corazón después de aproximadamente seis meses de tratamiento, pero ningún cambio en la función cardiaca como opuesto al tamaño del corazón. Así, allí no aparece ningún cambio mensurable en la ataxia y ningún cambio mensurable en las funciones cardiacas. Es difícil decir lo que esta disminución en el tamaño del corazón significa exactamente.

Las buenas noticias son que allí puede haber algún beneficio para el corazón y el músculo esquelético. Las malas noticias son que allí no parece haber ninguna evidencia de mejora para la ataxia que alcance importancia estadística para nuestro riguroso criterio. Eso podría ser que porque las escalas de ataxia usadas en los ensayos actuales no son muy buenas. No pienso que sean muy sensibles al cambio y necesitamos desarrollar escalas de ataxia mejores. También podría ser que no estamos metiendo suficiente idebenona en las neuronas, en cuyo caso podría ayudar una dosis más alta. También podría ser que las neuronas y las células musculares fueran diferentes. Se sabe que algunas neuronas mueren en el curso de la enfermedad por lo que no podemos resucitar las neuronas muertas. Podríamos ser capaces de rescatar neuronas que no están muertas pero no funcionan y prevenir adicionalmente que las neuronas se conviertan en no funcionales.

La esperanza aquí es que la terapia con antioxidantes lípido solubles pudiera retardar la progresión de la Ataxia de Friedreich. Ciertamente en el caso del músculo del corazón parece que podrían revertirse cosas, lo cual es muy esperanzador.

Para mirar el efecto de lo que dosis más altas pudieran hacer he estado involucrado en una Fase IA: (un primer ensayo de seguridad) para determinar el máximo tolerado de dosis diaria. El plan es empezar con 2,5 miligramos por kilogramo de peso del paciente y día e ir subiendo hasta 75 miligramos por kilo y día (esto es 15 veces más que en los ensayos de inicio). En cada caso es dividido en tres dosis diarias, por lo que 75 dividido entre tres sería igual a 25 miligramos. Para fines de seguridad, después de discutirlo con la FDA (Food and Drug Administation), básicamente ellos requirieron y nosotros aceptamos, a tres adultos a una dosis dada y completar esa dosis antes de hacerlo con tres adolescentes, y luego en tres niños. Los resultados del ensayo adulto que se completa ahora incluyen efectos adversos suaves (como alguna náusea). Había náuseas suaves a algunas de las dosis intermedias en algunos de los pacientes, pero ninguna a las dosis más altas. En el ensayo de adolescentes tenemos sólo un paciente para hacerlo. Hemos conseguido las dosis con muy pocos efectos adversos. Hubo sólo dos. Un paciente tenía hipertensión postural, que significa que cuando se sentaban de repente, presentaban un ligero vértigo y tenían alguna náusea. En el ensayo de los niños llegamos a 55 miligramos. Dos niños han recibido esa dosis y no hemos visto ningún efecto adverso en absoluto. Me gustaría enfatizar que la Fase IB es de sólo un día y hacemos análisis de muchas muestras de sangre para buscar cualquier tipo de toxicidades. No hemos visto ninguna.

Esto estará seguido por un ensayo IB. El propósito es evaluar la seguridad durante un mes. No es suficiente mostrar que hay seguridad en un día. Vamos a escoger 60 miligramos por kilo y día. Así tenemos hecho un poco del máximo para los propósitos de seguridad. Tenemos que confirmar que alcanzamos niveles seguros y constantes y controlamos la acumulación. En otras palabras, ¿si se toma día tras día, simplemente se aumenta cada vez más en el cuerpohasta que se consigan las concentraciones tóxicas o se alcanza un máximo seguro y estable? Los pacientes que se están ofreciendo voluntariamente tendrán que entrar en el NIH (National Institutes of Health) durante varios días. Se les dará 60 miligramos por kilogramo y día durante tres días y los observaremos estrechamente y les haremos varios análisis de sangre seguidos de dos días en los cuales detienen la toma. Si todo va bien, les enviaremos casa para tomar 60 miligramos por kilo y día durante un mes. Continuaremos con un seguimiento telefónico y haciendo análisis de sangre cada dos semanas para asegurarnos de la seguridad del tratamiento. De nuevo vamos a hacer grupos de cinco en adultos, adolescentes y niños. Esperanzadamente, iremos luego hacia la fase III qué consiste en comparar dosis para eficacia y seguridad. Miramos el índice de masa cardíaca, la fracción de eyección, las medidas de tamaño del corazón y función y la tensión oxidativa. Miramos la escala de ataxia y la visión del contraste que comprueba lo que está dañado en la Ataxia de Friedreich. Debido a las medidas normales de seguridad para los ensayos clínicos, este el plan será a doble ciego con placebo controlado porque ésa es la única forma de conseguir la aprobación de la FDA para un fármaco. Si realmente se quiere entender lo que está pasando, se tiene que hacer de esta manera. Habrá tres grupos: de placebo, de dosis baja, y de dosis alta.

También, estamos involucrados en ensayos de escala de ataxia. De nuevo, esto es desarrollar buenas medidas de ataxia y progresión de la ataxia. Yo no puedo dejar de poner suficiente énfasis en cómo es esto de importante para los ensayos de fármacos. Sin esto, los ensayos de medicamentos nunca tendrán lugar. El plan es una valoración anual. Ahora mismo estamos centrados en la novena prueba del test, que es una prueba de destreza manual, en cronometrar 25 pasos, y en la comprobación de la visión bajo contraste. Se viene una vez por año hacer estas pruebas y a hablar con un neurólogo experto en Ataxia de Friedreich. Si se es susceptible de entrar en estudios de fármacos, esto sería una manera muy buena de participar.

La MitoQ es un compuesto sintetizada en Nueva Zelanda. Básicamente es idebenona con un grupo químico adicional que la hace capaz de llegar a la mitocondria a más altas concentraciones. Teóricamente debe funcionar bien, pero no hay todavía datos preliminares. Este estudio está un poco más atrasado que el estudio de la idebenona. Estoy interesado por ver si los datos apoyarán a la MitoQ como una alternativa.

Debido a que entendemos hasta cierto punto el mecanismo de la enfermedad, podemos preparar modelos celulares y podemos proyectar compuestos que mejoren la función mitocondrial o mejoren la expresión FA (la expresión de la enfermedad). Quizá haya un compuesto que pueda romper y liberar la expresión de ese gen. Estamos hablando acerca de estudiar cientos de miles de compuestos. Si se tiene un modelo de cultivo celular, se puede probar las células usando un sistema robótico y testar compuestos que puedan mejorar la función mitocondrial. Si conseguimos algunos "golpes" prometedores, luego podemos probarlos en los modelos de ratón. La Mito Q está probándose ahora en modelos de ratón como algunos otros compuestos. Si obtenemos buenos resultados en los modelos de ratón, luego entraría en un ensayo preclínico de medicamentos, que es la parte de este proceso dónde se da a los animales por algún periodo de tiempo, algunas veces meses, o un año, para confirmar que es segura. Luego entrará en ensayos de fármacos en humanos, los cuales tienen que pasar por las tres fases anteriormente vistas con la idebenona..

Hay también la posibilidad de terapia génica. Pienso que esto en algunos años estará en camino, pero ahora mismo solamente está en fase de investigación la terapia génica en la Ataxia de Friedreich. La técnica es compleja. Hay muchos laboratorios que trabajan en terapia génica y en uno en concreto están trabajando intensivamente en terapia génica para la Ataxia de Friedreich. Aun cuando me llamaran mañana y dijeran que todo parece ir bien, todavía tardarían años en pasar los primeros pasos. Así, para la FDA (Food and Drug Administation), en la terapia génica los estudios preclínicos y la fase temprana de estudios humanos para seguridad y toxicidad estarán sometidos a un riguroso escrutinio. Pienso que tendrá lugar, pero no en el próximo par de años. Pondré al día los avances que haya sobre esto, esperanzadamente el próximo año.

¿Cuál es el proceso para lograr la aprobación de la FDA (Food and Drug Administation)? Se tiene que programar un ensayo para determinar la seguridad y tolerabilidad, involucrando a grupos de pacientes. Luego se tiene que hacer una fase II, que es evaluar alguna afección relevante en la enfermedad. Yo tasaría el encogimiento del corazón como afección y los marcadores decrecientes de stress oxidativo. Más tarde se va hacia fase III, qué es un largo estudio de escalas para establecer la eficacia y la seguridad a largo plazo, involucrando ahora a centenares o miles de pacientes. En Ataxia de Friedreich, en mis conversaciones con la FDA (Food and Drug Administation), sugieren que aceptarían ensayos de sólo centenares de pacientes, porque ésta es una enfermedad relativamente rara. Pienso que eso también es verdad de los otros tipos de ataxia.

¿Qué se puede hacer ahora? He hablado un poco sobre la participación en el ensayo clínico. Queremos encontrar a un neurólogo que esté al corriente en las últimas informaciones acerca de la Ataxia de Friedreich. Los neurólogos cualificados pueden ayudar de verdad con los tratamientos sintomáticos y pueden mejorar la calidad de vida. Pienso que el ejercicio es muy seguro e importante. Tres o cuatro pacientes que hemos visto tienen una progresión más suave de lo esperado basándonos en su edad de inicio y en la expansión de su repetición . En cada caso esos pacientes eran atletas vigorosos. Puedo tener la hipótesis de que eso podría ayudar. El ejercicio parece beneficioso en ellos. No sé si el ejercicio le beneficiará ahora si usted padece Ataxia de Friedreich, pero no le puede perjudicar. En mi opinión puede ayudar. También es seguro si está hecho correctamente.

La dieta se infravalora. Estamos hablando sobre antioxidantes. Las frutas y verduras están llenas de antioxidantes, particularmente las frutas pigmentarias y las verduras. Pienso en un arándano como una píldora antioxidante con azúcar. El té verde también está lleno de antioxidantes. Hay científicos en la Universidad de Pennsylvania que dicen que el té verde es casi tan efectivo como la idebenona. ¿Entonces por qué no es éste un ensayo de medicamento clínico? Ninguna compañía farmacéutica puede patentar el té verde y ninguna compañía farmacéutica va a apoyar un ensayo para el té verde. Es un hecho desafortunado que si una compañía farmacéutica no puede patentar algo, no tiene interés económico para sufragar un ensayo. Yo no sé si el té verde es tan bueno como la idebenona. Yo puedo decir que un enfoque en la dieta ciertamente no hace ningún daño. Pienso que sólo puede ser beneficioso para todos, yo mismo incluido. Mi madre tenía razón cuando me decía: "¡Come más frutas y verduras!".

Me gustaría dar las gracias a los pacientes y a sus familias que han estado involucrados en estos estudios. Es un regalo altruista participar en estos ensayos que saben que a ellos no pueden ayudarles de un modo inmediato, pero pueden ayudarles a ellos y a otros en el futuro.

Nota de los editores: Si usted está interesado en más información sobre la participación en estos ensayos clínicos contacte con la oficina de la National Ataxia Foundation, NAF, E-mail naf@ataxia.org