79-ATAXIA DE FRIEDREICH: ¿DESDE LOS GENES A LAS TERAPIAS?. Por los Drs. Martin B Delatycki, Panos A. Ioannou, y Andrew J Churchyard, (del Bruce Lefroy Centre for Genetic Health Research, y del Monash Institute for Neurological Disease, de Melburne (Australia)). Copiado de MJA 2005; 182 (9): 439 . 3 de febrero del 2005. Traducción de Miguel-A. Cibrián.

La mayoría de los casos de Ataxia de Friedreich son causados por una sola mutación, pavimentando así el camino para avances terapéuticos para esta nefasta enfermedad.

La Ataxia de Friedreich (FRDA), una enfermedad autosómica recesiva, es la más corriente de las ataxia hereditarias, afectando aproximadamente a una de cada 30.000 personas (1). Con una media de edad de inicio hacia los 10 años, los afectados por esta condición se ven necesitados del uso de silla de ruedas en un promedio de 10 años después del inicio. El primer síntoma anunciador del inicio, en la inmensa mayoría de casos, es una incoordinación progresiva. El inicio después de los 30 años de edad es poco frecuente. La muerte, en un promedio, suele suceder aproximadamente 36 años después del inicio de la enfermedad y es principalmente debida a cardiomiopatía hipertrófica (2). Otras fuentes de morbosidad en Ataxia de Friedreich incluyen una incidencia progresiva de diabetes mellitus, disartria, dificultades de tragado, escoliosis, atrofia óptica, pérdida auditiva, y deformidades en los pies (1).

La Ataxia de Friedreich es causada por mutaciones en el gen FRDA que codifica la proteína frataxina. La mutación patogénica es una expansión repetida de triplete GAA en el primer intron del gen FRDA en el 98 % de los alelos mutados (1). El otro 2 % son mutaciones de punto. El hecho de que una mutación sea considerada causante de la inmensa mayoría de los casos de Ataxia de Friedreich, permite que esté disponible una simple prueba genética para diagnóstico de esta enfermedad.

La base genética de la Ataxia de Friedreich fue elucidada en 1996, y fue un gran paso en la comprensión acerca de su patogénesis. La primera evidencia del papel de la frataxina llegó cuando el gen FRDA equivalente de la levadura (yfh1) fue suprimido, y se detectó un aumento de los niveles férricos mitocondriales (3). Estudios en humanos, de hecho, han confirmado que la Ataxia de Friedreich es una enfermedad mitocondrial. La evidencia de acumulación sugiere que la marcada reducción en frataxina resulta en producción disminuida de los clusters hierro-azufre conteniendo proteínas, lo cual lleva a las deficiencias de alguno del los complejos mitocondriales de la cadena respiratoria y, como efecto secundario, a la acumulación férrica mitocondrial (2). El daño oxidativo ha sido implicado enfáticamente en esta enfermedad, aunque las recientes evidencias ponen esto en cuestión (4).

Estos resultados genéticos y moleculares han llevado a la proposición de varias terapias para la Ataxia de Friedreich. Las intervenciones para aumentar al máximo la calidad de vida de los pacientes son de importancia prioritaria, mientras, continúa la búsqueda para encontrar terapias modificaforas del curso de la enfermedad.

Han perdido fuerza las esperanzas obvias puestas en la perspectiva de terapia de quelación férrica, porque ningún quelante férrico actual, aprobado para uso clínico, reduce los niveles de hierro en la mitocondria sin reducir también los niveles férricos citosólicos (5).

La terapia de antioxidantes ha mostrado la mayor promesa. Altas dosis de coenzima Q10 y de vitamina E han mostrado invertir el marcador substituto de producción de energía reducida en la espectroscopia muscular por resonancia magnética (6). La idebenona, un análogo de la coenzima Q10, reduce la hipertrofia cardíaca, aunque no ha mostrado mejorías relevantes en los aspectos neurológicos de la Ataxia de Friedreich (7). Un ensayo con idebenona, multicentros, con placebo controlado, se empezará pronto en los Estados Unidos.

En Nueva Zelanda ha sido desarrollado un antioxidante dirigido a la mitocondria, la mitoquinona (8). Puesto que las mitocondrias tienen una membrana potencial muy fuerte de aproximadamente 150 mV (positivo fuera, negativo dentro), el medicamento se concentra en la mitocondria sobre 500-pliegues comparado con antioxidantes no dirigidos especialmente a la mitocondria. Se planean ensayos clínicos con este agente al comenzar este año.

Otro acercamiento prometedor es identificar agentes que aumenten la expresión de la frataxina (9). La razón para este acercamiento es que todos los pacientes de Ataxia de Friedreich producen niveles bajos de frataxina normal, y, en los modelos animales experimentales, la producción del 25 % de niveles normales es suficiente para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Por consiguiente, un incremento de 5 a 10 pliegues en la producción de frataxina podría ser terapéutico para la mayoría de los pacientes, mientras a niveles más bajos de inducción aún podrían producir mejoras significativas (2). Ha sido testado un pequeño número de agentes farmacológicos para la inducción de la expresión de la frataxina. Se espera que la probación de medicamentos ya aceptados y de otros agentes químicos lleven a la identificación de inductores más eficaces y seguros.

Un mayor desafío que afronta la investigación clínica en la Ataxia de Friedreich es el desarrollo de medidas apropiadas para ensayos clínicos (10). La Ataxia de Friedreich es poco frecuente, y, aunque tiene lugar, su grado de progresión no es predecible. Por consiguiente, un criterio unificado, multicentros, es primordial para permitir el desarrollo de escalas para medir los efectos de terapias que puedan traducirse en descubrimientos farmacológicos y ser en breve beneficio de pacientes.

El descubrimiento del mecanismo genético subyacente en la Ataxia de Friedreich ha llevado rápidamente a mejor entender su patogénesis. Es probable que la ampliación de este conocimiento lleve a terapias que retarden la progresión en esta nefasta enfermedad, y, finalmente, a una cura.

Bibliografía:
1) Delatycki M, Williamson R, Forrest S. Friedreich ataxia: an overview. J Med Genet 2000; 37: 1-8. <PubMed>.
2) Voncken M, Ioannou P, Delatycki MB. Friedreich ataxia update on pathogenesis and possible therapies. Neurogenetics 2004; 5: 1-8. <PubMed>.
3) Babcock M, Silva D, Oaks R, et al. Regulation of mitochondrial iron accumulation by Yfh 1p, a putative homolog of frataxin. Science 1997; 276: 1709-1712. <PubMed>.
4) Seznec H, Simon D, Bouton C, et al. Friedreich ataxia: the oxidative stress paradox. Hum Mol Genet 2004 Dec 22; [Epub ahead of print].
5) Richardson DR. Friedreich's ataxia: iron chelators that target the mitochondrion as a therapeutic strategy? Expert Opin Investig Drugs 2003; 12: 235-245. <PubMed>.
6) Lodi R, Hart PE, Rajagopalan B, et al. Antioxidant treatment improves in vivo cardiac and skeletal muscle bioenergetics in patients with Friedreich's ataxia. Ann Neurol 2001; 49: 590-596. <PubMed>.
7) Mariotti C, Solari A, Torta D, et al. Idebenone treatment in Friedreich patients: one-year-long randomized placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1676-1679. <PubMed>.
8) Kelso GF, Porteous CM, Coulter CV, et al. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties. J Biol Chem 2001; 276: 4588-4596. <PubMed>.
9) Sarsero JP, Li L, Wardan H, et al. Upregulation of expression from the FRDA genomic locus for the therapy of Friedreich ataxia. J Gene Med 2003; 5: 72-81. <PubMed>.
10) Lynch DR, Farmer JM, Balcer LJ, Wilson RB. Friedreich ataxia: effects of genetic understanding on clinical evaluation and therapy. Arch Neurol 2002; 59: 743-747. <PubMed>.