83- ATAXIA DE FRIEDREICH: IDEBENONA Y EL PAPEL DE LOS ANTIOXIDANTES. (Enero 2006). Dr. Hélène Puccio, PhD, Investigador adjunto del INSERM , Estrasburgo. Traducción Cristina Fernández. (Boletín n 28 de Euro-Ataxia).

Desde la identificación en 1996 del gen defectuoso en la Ataxia de Friedreich, el principal trabajo emprendido por muchos laboratorios diferentes es intentar entender el mecanismo de la enfermedad, obtener modelos transgénicos de ratón, y diseñar y probar terapias para la enfermedad . La Ataxia de Friedreich es causada por la repetición de trinucleotido GAA, expansión localizada fuera de la región codificadora del gen. Por esta razón, la proteína codificada, llamada frataxina, es de tamaño normal pero se produce en las cantidades muy reducidas debido a la mutación de la expansión. Hemos demostrado, en un modelo de ratón, que el hecho de no tener nada de frataxina es letal en las fases tempranas del desarrollo embrionario. Por consiguiente, la enfermedad en los pacientes es consecuencia de tener cantidades muy pequeñas de la proteína frataxina.

La frataxina es una proteína de la mitocondria, un compartimiento celular dónde la energía, obtenida a través de los alimentos, se convierte en el combustible celular ATP, mediante el transporte de electrones a través de una estructura llamada cadena respiratoria. La función de la frataxina se ha clarificado en los dos últimos años. La frataxina es la principal acompañante y ligada a la proteína Isu1, una proteína mayor involucrada en el proceso de formación de los clusters hierro-azufre (Fe-S) (trabajo de los grupos de R. Lill, Alemania, F. Foury, Bélgica, y J.A. Cowan, EE.UU.). Estos clusters Fe-S, entre otras cosas, están involucrados en el transporte de los electrones en la cadena respiratoria para proporcionar energía a la célula. La deficiencia específica de clusters Fe-S en los tejidos de pacientes afectados por Ataxia de Friedreich (identificada ya en 1997 por el grupo de P. Rustin, París) es consecuencia directa de tener cantidades muy bajas de frataxina. El papel preciso de la frataxina no se conoce todavía, pero parece proveer de hierro a Isu1 para los clusters Fe-S. La idea mantenida durante muchos años, también por nuestro grupo, es que la deficiencia en clusters Fe-S es secundaria al estrés oxidativo (producción de moléculas tóxicas, llamadas radicales libres) probablemente NO es correcta.

Los enfoques terapéuticos actuales para la Ataxia de Friedreich, utilizando antioxidantes, como la idebenona, permanecen válidos como medida secundaria para atenuar las consecuencias de la deficiencia en frataxina. De hecho, en los pacientes, la idebenona muestra un efecto protector ante la enfermedad cardiaca asociada a la Ataxia de Friedreich. Como ya informamos, hemos demostrado que la idebenona prolonga la supervivencia de nuestro modelo de ratón Friedreich con cardiomiopatía, incluso en ausencia completa de frataxina en el corazón. Hemos ido más allá y hemos confirmado este efecto protector por ecocardiografía, pero también se demostró que este efecto protector no corrige el defecto de Fe-S primario.

Probamos, entonces, en nuestras modelos del ratón, otras substancias farmacológicas que pudieran combatir el estrés oxidativo (también de los llamados antioxidantes) para intentar encontrar otras moléculas terapéuticas. A diferencia de la idebenona, otros dos antioxidantes muy potentes, no tuvieron efecto en la cardiomiopatía ni en la supervivencia de los ratones. Esto, nos lleva a investigar cómo el estrés oxidativo (producción de moléculas tóxicas llamadas radicales libres, que normalmente se genera en cada célula a bajos niveles) contribuye a la enfermedad en nuestros diferentes modelos de ratón. Para nuestra sorpresa, no medimos ningún incremento de daño por radicales libres en las membranas celulares o en las proteínas (daño específico producido por estas moléculas tóxicas) de los diferentes tejidos en los modelos de ratón afectados por la enfermedad. Un efecto claro de la ausencia de frataxina, en los pacientes de Ataxia de Friedreich y en los modelos de ratón, es la acumulación anormal de hierro en la célula, particularmente en la mitocondria (la central celular de energía). Una hipótesis, que ha prevalecido durante muchos años, es que esta cantidad anormal de hierro contribuye a la formación de moléculas tóxicas cuando entra en contacto con oxígeno y actúa como si estuviera oxidando a la célula. Así que, además de prácticas terapéuticas utilizando antioxidantes, otras vías, a tener en cuenta, apuntaron a quitar hierro (usando quelantes férricos). Sin embargo, por lo menos en los modelos de ratón, esta acumulación anormal no parece generar moléculas tóxicas en el corazón, demostrando que la acumulación de hierro no es la consecuencia principal de la enfermedad.

Qué nos dicen estos resultados? En modelo de ratón deficiente de frataxina, el hierro no parece ser muy tóxico para la célula, ni aparece una cantidad anormal de estrés oxidativo, aunque en estos ratones se reproducen muchas características de la enfermedad humana. Por consiguiente, es importante considerar e investigar otras posibilidades terapéuticas, no sólo antioxidantes y quelantes férricos, que han sido las vías principales de investigación en los últimos años. No obstante, teniendo en cuenta que la idebenona ha demostrado ser útil, las investigaciones con antioxidantes y quelantes férricos deben continuar siendo exploradas. Además, el estrés oxidativo probablemente juegue un papel en la enfermedad humana.

Una pregunta, surgida al ver estos resultados, es si la idebenona está trabajando como antioxidante, o no. La idebenona también es capaz de ayudar en la producción de energía proporcionando apoyo al transporte de electrones en la cadena respiratoria. Como no hay estrés oxidativo en los ratones, la idebenona probablemente trabaja ayudando a la producción de energía, en lugar de como antioxidante de las moléculas tóxicas.

Sin embargo, en las células de los pacientes, la idebenona probablemente trabaje en ambas formas. La idebenona claramente ayuda a atenuar la enfermedad cardiaca asociada con Friedreich, y por consiguiente, esta terapia debe seguir siendo utilizada en los pacientes. A pesar de un efecto positivo claro en la enfermedad cardiaca en los ensayos abiertos realizados, la mayoría de los países aún requieren resultados positivos de un estudio a doble ciego en pacientes para lograr una mayor autorización de la idebenona, como terapia para la Ataxia de Friedreich, en el mercado farmacéutico. Además de los esfuerzos encaminados a conseguir esta autorización, la comunidad investigadora necesita ampliar ar la búsqueda para conseguir nuevos tipos de terapias. El encontrar compuestos farmacéuticos de Isu1, acompañante de la frataxina, presente en los pacientes de Friedreich, que busca desesperadamente a su proteína-compañera, es ciertamente una valiosa estrategia de investigación para futuras terapias en la Ataxia de Friedreich.