83- Silenciación del gen en el ataxia de Friedreich y el papel de la posición del efecto de variegación. Por el Profesor Richard Festenstein. Profesor de Medicina Molecular, Consultor Honorario en Neurogenética. Imperial College and National Hospital for Neurology and Neurosurgery, de Londrés.Traducción de Cristina Fernández Amado.
El ataxia de Friedreich es la más corriente de las ataxias recesivas. Se origina por una anormalidad que afecta la regulación de un gen llamado frataxin. Estamos estudiando el mecanismo de disregulación para ver si podemos descubrir algún modo de corregir esta anormalidad. La presentación de esta conferencia resume nuestras teorías y los primeros resultados.
Los seres vivos están hechos de células, y lo que diferencia a unas células de otras es que sus distintos genes
estén activados o desactivados. Cuando nos desarrollamos a partir de una sola célula, el óvulo fertilizado, que
contiene todos los genes, hay un proceso coordinado y regulado de "encendido" y "apagado" de genes que hace
que las células se dividan y diferencien en tipos distintos. Todos los genes son copiados en cada división
celular. En humanos hay más de 30.000 genes; y todos los genes están hechos de ADN. La regulación
apropiada de los genes es crucial. Muchos genes codifican proteínas reguladoras que regulan los genes
actuando sobre los acortamientos o alargamientos del ADN. Las enfermedades hereditarias están causadas por
errores en las secuencias de ADN. Éstas pueden afectar al ADN que codifica la proteína, y por eso, las
anormalidades están causadas por la proteína, o pueden afectar a regiones reguladoras y causar problemas en el
"encendido" y "apagado" de los genes.
La regulación de genes ha sido estudiada en profundidad en la Drosophila (mosca de la fruta). Los primeros estudios mostraron que si un gen es anormalmente repetitivo de ADN no codificante, se apagaría en algunas células, pero en otras no, esto se llamó variegación de efecto de posición o PEV. No sólo hemos mostrado que el PEV tiene lugar en la Drosophila, sino que también se produce en los mamíferos, y se está investigando si un mecanismo similar está involucrado en el ataxia de Friedreich. Las secuencias de ADN muy repetidas normalmente se producen en los genes en el ADN llamados no codificantes. Resulta que el PEV depende de cómo está "empaquetado" el gen, y este empaquetamiento parece decisivo para la regulación de los genes en muchos animales, en los humanos, y en algunos tipos de levadura. Las repeticiones excesivas de ADN producen un "empaquetamiento" más denso que el ADN codificador, este empaquetamiento denso se puede extender a los genes cercanos y puede dificultar el acceso al gen apagándolo, o guardándolo silente. En muchos casos esta silenciación puede ser necesaria para la expresión de los genes en diferentes tipos de células.
El ataxia de Friedreich está causado por una expansión anormal del triplete GAA en el ADN, en una región no codificante del gen de la frataxina implicada en su regulación. Hemos mostrado recientemente que este triplete repetido puede producir la silenciación del gen en ratones transgénicos. Nuestros resultados demostraron una similitud llamativa entre el triplete inductor de silencio y el PEV y que el grado de GAA asociado a los genes silenciados pueden ser alterado cambiando la cantidad de ADN que empaqueta las proteínas presentes en la célula. Así, "los errores" en los genes que codifican las proteínas tienen una implicación potencial en enfermedades genéticas, como el ataxia de Friedreich, y esto puede proporcionar una nueva ruta para investigar y diseñar nuevos tratamientos.
Ahora estamos investigando sobre esta hipótesis analizando el gen de la frataxina en personas normales y en afectados por ataxia de Friedreich. Estamos examinando si el gen de la frataxina se "apaga" en una proporción de células y cómo se empaqueta. Seguiremos intentando evaluar qué cambios en la cantidad o tipo de ADN que codifica las proteínas puede volver a apagar el gen en las células de los pacientes. Los estudios están en una fase inicial pero, esperanzadora. Este proyecto está avalado por Ataxia UK.