85- Nuevos métodos para el tratamiento farmacológico de la Ataxia de Friedreich. Por el Dr Pierre Rustin. INSERM, París. Traducción de Ana Leguina.

Resumen científico:

En esta corta presentación, daré primero una breve visión general sobre la historia de las investigaciones llevadas a cabo en la última década tanto para definir como para enfrentarse a la ataxia de Friedreich. Los mayores contrastes celulares de la Ataxia de Friedreich subyacentes a procesos fisiopatológicos serán pronto enumerados y tratados como objetivos potenciales de terapia.

El principal evento molecular en Ataxia de Friedreich corresponde a una trascripción deficiente (síntesis de ARN) del gen de la frataxina, transcripción dañada por la expansión larga GAA en el primer intron del gen. La primera idea sería introducir una copia normal del gen de la frataxina: un acercamiento a la terapia génica estándar. Los fibroblastos de los pacientes han sido trasformados con éxito usando virus adenoasociados y vectores lentivirus. Estos resultados han sido obtenidos por el grupo de IE. Alexander, en Australia. Las dificultades previstas son las encontradas en la terapia génica: distribución transgénica en el organismo, regulación de su expresión, consecuencias, a largo plazo, de cualquier manipulación genética, etc... Una alternativa al reemplazo del gen es la sustitución de la célula completa usando la tecnología de células madre. No se ha informado, hasta ahora, de ningún resultado en el caso particular de la Ataxia de Friedreich.

La segunda idea proviene del estudio de las consecuencias de la expansión ampliada que ha mostrado ser la causa de la formación del llamado "ADN pegajoso" ("Sticky DNA"). Se ha realizado intentos para que predomine la formación de esta estructura usando pequeñas moléculas que se ligan al ADN. Esto ha tenido éxito en el microorganismo (Escherichia Coli). Un problema potencial sería el de cambiar el entorno no específico del ADN en el núcleo celular, con consecuencias in vivo impredecibles a largo plazo. El grupo de RD. Wells, en los Estados Unidos, está trabajando específicamente en esta dirección.

Una tercera idea sería la de proporcionar antioxidantes, porque tanto nosotros como otros investigadores hemos mostrado la existencia de un estrés oxidativo en la Ataxia de Friedreich. Entre éstos, la idebenona ha sido utilizada durante varios años, y parece neutralizar la cardiomiopatía en la mayoría de los pacientes, mientras proporciona poca o nula protección neurológica. Recientemente, hemos observado que el efecto de la idebenona en el corazón asocia la restauración hierro-azufre a la actividad de la enzima cardiaca cluster-dependiente. Se desconoce la razón del bajo efecto de la idebenona en la condición neurológica. Desafortunadamente, la medida del medicamento realizada en el fluido cerebroespinal de pacientes tratados con idebenona, es inadecuada para responder a la pregunta sobre el cruce de la barrera hematoencefálica previamente mostrada en animales.

En cuarto lugar, hemos mostrado que la inducción de enzimas antioxidante SOD daña a las células de los pacientes. El grupo de Dr. M. Pandolfo, en Bélgica, ha intentado diseñar el mecanismo involucrado en la no inducción en estas células. No es de sorprender, que estemos lejos de comprenderlo por el momento, ya que es un camino muy complejo.

Puesto que la síntesis mitocondrial del ATP (adenosina trifosfásica) está previsiblemente disminuida en los tejidos afectados en esta enfermedad, la quinta idea implica el hallazgo de una pista acerca de cómo reiniciar tal síntesis de ATP. Desgraciadamente, a pesar de años de esfuerzos en el contexto de otras enfermedades mitocondriales resultantes de una cadena respiratoria defectuosa, nadie ha sido capaz de lograr esta meta. Todavía estamos trabajando en París en desviaciones metabólicas potenciales que permitirían restaurar la producción de ATP en las células de cadena respiratoria deficiente, pero hasta ahora el trabajo ha sido infructuoso.

Sexta idea: Puesto que se ha admitido durante algún tiempo que la Ataxia de Friedreich está originada en parte por una acumulación férrica, el grupo australiano MB Delatycki intenta disminuir el hierro mitocondrial mediante quelantes específicos. Sin embargo, nosotros hemos mostrado que la quelación férrica no destoxifica hierro, sino que solamente lo cambia de sitio desde las membranas a la fase soluble de la mitocondria, dónde ejerce su efecto tóxico. Además, varios pacientes muestran anemia o una pseudoanemia, y aún más, la deficiencia de hierro no es necesariamente una buena idea. Por último, la acumulación férrica es un evento posterior en la patogénesis, como lo establecido en modelos del ratón de Ataxia de Friedreich por el grupo de los Drs. H. Puccio y M. Koenig, en Estrasburgo.

Séptima idea: Teníamos la idea de intentar estimular la lectura del gen de la frataxina simultáneamente estimulando la transcripción de otros genes manipulantes de oxigeno mediante el empleo de Pioglitazona. Existen en las células varios tipos de PPAR (Peroxisomal Proliferators Activator Receptor), conocidos durante años por estimular la transcripción de varios genes involucrados en el metabolismo oxidativo y el manejo del oxígeno; genes diferentes que dependen de los mencionados PPAR. Esto supone a veces la implicación de complejos caminos y la preocupación era una potencial toxicidad en los casos de células con bajo contenido en frataxina. Por consiguiente, no percibimos ninguna diferencia una vez comparada la toxicidad en el ámbito de las concentraciones de Pioglitazona en el control y los fibroblastos de los pacientes con Ataxia de Friedreich. Basándonos en estas premisas, se ha programado para Octubre un test preliminar con esta substancia medicamentosa (muy utilizada ya para combatir la diabetes) en unos pocos paciente en el hospital Robert Debré, de Paris, donde ahora trabaja nuestro equipo.

Resumen del director de proyectos de investigación de Ataxia UK:

El Dr. Rustin es un destacado experto en la ataxia de Friedreich y la mayor parte de su investigación se ha centrado en el uso de antioxidantes. Ha dado una visión general de los métodos novedosos para el tratamiento farmacológico de la Ataxia de Friedreich (FA). Su discurso se ha dividido en siete potenciales estrategias terapéuticas.

Como la causa principal de la Ataxia de Friedreich es presentar un gen anormal de frataxina, la primera idea sería introducir una copia normal del gen de la frataxina: un acercamiento a la terapia génica estándar. Un grupo en Australia ha introducido con éxito el gen de la frataxina dentro de las células tomadas de pacientes y cultivadas en laboratorio. Sin embargo, hay las dificultades de otros estudios de terapias génicas: distribución del gen, su regulación, y, a largo plazo, consecuencias de cualquier manipulación genética. Una alternativa al reemplazo del gen, es la sustitución de la célula completa usando la tecnología de células madre. No se ha informado, hasta ahora, de ningún resultado en el caso particular de la Ataxia de Friedreich.

La segunda idea implica otros enfoques de manipulación genética. Un ejemplo fue discutido por el Dr. Festenstein, y otros métodos están siendo estudiados en los Estados Unidos (prevención de la formación de 'sticky DNA' (ADN pegajoso) para tratar y evitar que el apagado del gen.

La tercera idea planteada fue la de proporcionar antioxidantes, debido al daño causado por el oxigeno reactivo (ver la ponencia del Dr. Murphy). El Dr. Rustin añade que la idebenona parece contrarrestar la cardiomiopatía en la muchos pacientes y ha sido usada durante varios años en algunos países. Sin embargo, no parece que la idebenona ofrezca mucha protección neurológica (por ejemplo, mejora de los síntomas de la ataxia). Se desconoce la razón del pobre efecto de la idebenona en los síntomas de la ataxia.

En cuarto lugar, el Dr. Rustin argumentó que han mostrado que la inducción de enzimas antioxidantes SOD daña las células de los pacientes. Otros investigadores están ahora intentando entender porque sucede esto.

Dado que la producción de energía en la mitocondria está reducida en las células de los afectados por Ataxia de Friedreich, la quinta idea implica el hallazgo de una pista acerca de cómo reiniciar tal producción de energía. Desgraciadamente, a pesar de muchos esfuerzos en otras enfermedades mitocondriales resultantes de una producción energética defectuosa, nadie ha sido capaz de lograr esta meta. El Dr. Rustin ha dicho que su equipo está todavía trabajando en esto, pero hasta ahora el trabajo ha sido infructuoso.

Sexta idea: puesto que se ha admitido durante algún tiempo que la Ataxia de Friedreich está originado en parte por una acumulación férrica, el grupo australiano está intentando disminuir el hierro mitocondrial utilizando quelantes específicos. Sin embargo, hay varios problemas con este método. Por ejemplo él argumentó que su equipo ha mostrado que la quelación férrica no destoxifica hierro, sino que sólo lo cambia de sitio, y de esta manera no evitaría que fuera tóxico.

Séptima idea: El Dr. Rustin describió una estrategia que están actualmente estudiando. Implica un intento de estimular la producción de la proteína frataxina (deficiente en esta enfermedad) usando una substancia medicamentosa de la familia de compuestos conocidos por estimular la producción de proteínas involucradas en la producción de energía y en la destoxificación de los radicales de oxígeno. Como la frataxina está implicada en la producción de energía, los investigadores esperan que ésta aumente. Al no ser un método muy específico, ya que este tipo de substancia medicamentosa tendría efecto sobre gran cantidad de proteínas diferentes, una preocupación ha sido la potencial toxicidad en la ataxia de Friedreich. Por consiguiente, no percibieron ninguna diferencia una vez comparada la toxicidad en el ámbito de las concentraciones de Pioglitazona en el grupo control y los fibroblastos de los pacientes con Ataxia de Friedreich. Basándose en estas premisas, se ha programado para Octubre un test preliminar con algunos pacientes en el hospital Robert Debré, de Paris.