SUMARIO: 11- Carta de Lola. 12- Desde Tomás. 13- Más sobre IFG. 14- Explicacion al IGF-I de Lola. 15- El Dr. Beciano responde a la AMAH. 16- Carta del Doctor Torres-Alemán. 17- Restauración de la coordinación motriz en un modelo de rata con ataxia cerebelar inducida. 18- IGF-I y ataxia de Friedreich. 19- IGF-I y SCA. 20- Comentario sobre el tratamiento de ataxias. 21- ¿Ha oído alguien más hablar sobre IGF-I?. 22- Los ensayos con IGF-1 en la ataxia están paralizados en Valdecilla.

Hola Miguel, ¿cómo estas? He leído tu pregunta en el INTERNAF y yo también leí en EL País la noticia. Los investigadores han conseguido curar la ataxia a ratones a los que previamente les habían degenerado circuitos neuronales en el cerebelo. Nuestra ataxia, FA, a pesar de ser también cerebelosa en parte, no es exactamente como la que ellos estudian. Los resultados son alentadores pero no necesariamente de utilidad para gente con Ataxia de Friedreich (aunque a lo mejor en un futuro si lo son). Tenemos que alegrarnos por el paso que esto supone pero no debemos esperar una utilidad terapéutica viable para nuestro caso. (Lola).

Estoy de acuerdo en que no debemos bombardear al Dr. Berciano (ni al Dr. Torres) con pregunta de todos los lados. De hecho yo no estoy en contacto mas que con el Dr. Torres.

La información del Hospital Marques de Valdecilla me llegó por otros medios (ya os lo dije). Lo que sé es que Paco Llimerá (presidente de la Asociación de Ataxias Hereditarias de Valencia) habló con el Dr. Berciano al día siguiente de la publicación del artículo y le dijo mas o menos lo mismo que me llegó a mí, es decir, que ya tenían preparado el protocolo y elegido un grupo de pacientes y que estaba a la espera de la autorización de Sanidad para empezar. Su prognosis era que de 6 a 8 meses después de comenzar los ensayos ya tendrían suficientes datos para evaluarlos y que si se confirmaba su eficacia, inmediatamente se extendería su administración por el resto de hospitales de España. Espero que cuando conteste a la carta de Antonio Salinero lo confirme y nos dé alguna información adicional. (Tomás).

SAN DIEGO, Feb. 16 /PRNewswire /--Neurocrine Biosciences, Inc. (Nasdaq: NBIX) anunció hoy el descubrimiento de una nueva estrategia que permite el desarrollo de moléculas pequeñas como potenciales agentes terapéuticos que aumentan el factor de crecimiento de la insulina (IGF) endógeno para tratar enfermedades y desórdenes de los sistemas nerviosos central y periférico así como del sistema endocrino. En un artículo publicado en el numero del 17 de febrero de "Proceedings of the National Academy of Sciences", científicos de Neurocrine demuestran que el desplazamiento de IGF de sus proteínas fijadoras produce neuroprotección en un modelo de infarto clínicamente relevante y puede tener aplicaciones más amplias para el tratamiento de otras enfermedades así como del trauma cerebral y lesiones de la médula espinal.

Los factores de crecimiento de la insulina (IGF-I y IGF-II) son peptidos esenciales para el normal crecimiento y desarrollo. Sus acciones están mediadas por receptores de IGF tipo I y tipo II y están moduladas por una familia de seis proteínas fijadoras que inactivan los factores de crecimiento. La lesión cerebral normalmente esta acompañada de un aumento en IGF y sus proteínas fijadoras (IGF - BPs). Los autores apuntan que el desplazamiento de IGF endógeno de las proteínas fijadoras mediante el uso de un inhibidor especifico de IGF-BP aumentaría el nivel de IGF libre. El nivel de IGF libre elevado puede tener efectos neuroprotectores comparables a aquéllos vistos con la administración de IGF-I. En este estudio los inhibidores de IGF-BP dieron el mismo nivel de protección que con la administración directa de IGF-I. Además, IGF-I y los inhibidores de IGF-BP dieron lugar a una protección substancia en el modelo de obstrucción de la arteria cerebral mediana (MCAO) incluso cuando la administración se retraso durante 1 hora después de la oclusión, similar a la situación clínica. Éstos resultados han sido reproducidos por científicos de Neurocrine usando moléculas orgánicas de pequeño tamaño "tipo fármaco" que elevan el IGF endógeno inhibiendo la unión de este factor de crecimiento a las proteínas fijadoras de IGF.

Además, los inhibidores de IGF-BP modulan el propio IGF del cuerpo, lo que puede dar una seguridad añadida respecto a otros métodos actuales que saturan el sistema con la administración de grandes cantidades de IGF-I. Usando como blanco solo uno de los seis IGF-BPs, pueden lograrse aumentos de IGF localizados con efectos terapéuticos por zonas y efectos secundarios, que podrían resultar de un aumento de IGF a nivel corporal, reducidos.

"La ventaja de este acercamiento es que las moléculas pequeñas tienen la habilidad de cruzar la barrera cerebral que es esencial en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central. Además, los agentes terapéuticos pueden se diseñados para ser activos vía oral o intravenosa (I.V.) para tratar casos crónicos o agudos como el trauma craneoencefálico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la diabetes y las neuropatias periféricas" dijo el Dr. Errol B. De Souza, vicepresidente ejecutivo de la Investigación y Desarrollo de Neurocrine Biosciences.

"Neurocrine ha encontrado ya moléculas de pequeño tamaño mas apropiadas y las está perfeccionando actualmente hacia fármacos candidatos," agregó De Souza.

Neurocrine Biosciences es una compañía líder en neuroinmunología dedicada al descubrimiento y desarrollo de nueva terapias para tratar enfermedades y alteraciones del sistema nervioso central y del inmune como la ansiedad, la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la obesidad y la esclerosis múltiple.

Miguel-A: Hola otra vez, se me había olvidado contarte lo de la diferencia entre la "ataxia cerebelosa" de la que habla el grupo de científicos españoles en su artículo sobre el IGF y la Ataxia de Friedreich. Ellos utilizaron un modelo de ratón (o rata, no recuerdo bien) a los que inyectan una neurotoxina que daña los circuitos olivopontocerebelosos (las conexiones con y en el cerebelo que son responsables de la coordinación motora) consiguiendo así un modelo de "ataxia cerebelosa". Nosotros, los pacientes de Ataxia de Friedreich, tenemos la ataxia por neurodegeneración producida por la acumulación de hierro al no funcionar la frataxina y la neurodegeneración que padecemos, aunque afecta a la médula espinal y el cerebelo, no tiene las misma localización ni la misma naturaleza de la "ataxia cerebelosa" que estos médicos están tratando con el IGF, por eso no podemos esperar un paralelismo exacto en las posibilidades de tratamiento aunque en un futuro si pueda ser utilizado. Creo que es muy positivo pero tampoco debemos confiar en que es la solución efectiva aquí y ahora. No se si te he aclarado algo o me he enrollado demasiado. No quiero sonar pesimista y considero que es una vía muy buena de tratamiento de la que, seguramente, podremos aprovecharnos.

Hoy he recibido contestación del Dr. Berciano que os transcribo a continuación: "Respondo a su carta de fecha 12-II-98 para informarle que el ensayo con IGF se fundamenta en los datos experimentales dados a conocer por el Dr. Torres-Alemán y en el hecho de que el sistema IGF está alterado en enfermos con ataxia. El ensayo está en fase de proyecto y por tanto poco más puedo aportarle. Lamentaría que de la nota de prensa se desprendieran falsas expectativas. Tanto el Dr. Torres-Alemán como yo mismo hemos sido muy prudentes a la hora de difundir información al respecto. En todo caso, si hay buenos resultados se los comunicaré puntualmente". (Dr. José Berciano. Catedrático y Jefe del Servicio de Neurología. Santander 19/2/1998).

La respuesta del Dr. Berciano a Antonio Salinero no desprendía mucho entusiasmo, sin embargo parece que al Dr. Torres Alemán se le van arreglando las cosas. Os adjunto un mensaje que me ha mandado: "Estimado Sr. Hernandez: Gracias por su continuo aporte de información de interés. Por nuestra parte parece que las cosas van a empezar a funcionar, espero que la próxima semana sepamos ya a que atenernos, pero en principio la compañía farmacéutica ha dado luz verde para apoyarnos.

Respecto a su pregunta de si en otros sitios pueden empezar a trabajar con mi protocolo de tratamiento por supuesto que si. Ojalá sea así. Le mantendré informado de todo lo que vaya surgiendo. Espero que la próxima vez sea para decirle cuando empezamos el primer ensayo clínico." (Dr. Torres Alemán).

Extracto: Probamos el potencial de la Insulina-like (IGF-I) para inducir la recuperación funcional en un modelo animal de ataxia cerebelar, ya que el comportamiento del sistema de crecimiento en adición con IGF-I es diferente en humanos y roedores por cambios en varios componentes. Las ratas contrajeron ataxia por falta de adherencia de la corteza cerebelar al administrar 3-acetilpiridina; esta disfunción motora, desapareció después de administrar IGF-I, comprobado gracias a la observación de su conducta y al ser sometidas a pruebas electrofisiológicas. Cuando se trató con IGF-I, se recuperaron neuronas perdidas de la oliva inferior (estructura cerebral), por la acción de la neurotoxina. Esto ocurrió a varios niveles de afección (de 92 a 27% de neuronas supervivientes), dependiendo del tiempo en que fue iniciado el tratamiento con IGF-I. Además, la recuperación plena se obtuvo sin tener en cuenta la forma de administrar el factor (intravenoso o parenteral), incluso en ratas con pérdida neuronal severa. Éstos resultados sugieren que pudiera tratarse la ataxia en humanos con IGF-I por un procedimiento simple.

El 11/2/98 presenté una pregunta en INTERNAF sobre el IGF-I con relación a la ataxia de Friedreich. Ésta es la respuesta:

Miguel y todos, el Doctor Sid Gilman a UMich piensa que IGF-I no es pertinente para Ataxia de Friedreich. Él también dijo, y yo estaba totalmente de acuerdo, que tratar la "deaxonification" vista en Ataxia de Friedreich con Myotrophin sería infructuoso, porque la raíz de la degeneración queda en otra parte: en la mitocondria.

25/4/98, Sid Gilman escribió: "Esto es en contestación a su pregunta. No existe ninguna razón para esperar que myotrophin sea útil en la ataxia de Friedreich o cualquier otra de las ataxias espinocerebelares. Como usted indudablemente sabe, el gen ha sido descubierto y se ha encontrado su importancia en la función de la mitocondria. Los modelos de levadura sugieren que el problema es el excesivo almacenamiento férrico en la mitocondria, llevando a problemas con el metabolismo de la energía. Este hallazgo ha llevado a mucho trabajo intentando determinar una opción del tratamiento. No parece probable que la opción será un factor de crecimiento del nervio".

A raíz del envío del texto anterior, Fraser me pidió las direcciones de los Doctores Españoles que realizaban pruebas con IGF-I. Esto es lo que respondió dos semanas después:

Desde Fraser J. Goodmurphy, 19/5/1986: "Hola Miguel, gracias por la información. El Doctor Torres-Alemán realmente me dijo que él cree que IGF-I es más pertinente para SCA que para Ataxia de Friedreich". (Fraser).

En el diario "El País" de fecha 3 de Febrero de 1998, apareció una noticia relativa a un tratamiento experimental de una Ataxia Degenerativa. En concreto hacía alusión a que un grupo de investigadores del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, había desarrollado un modelo experimental de ratón que reproducía una ataxia con degeneración del sistema cerebelo-olivar.

El dato más sobresaliente es que la administración de un factor trófico neuronal impedía el desarrollo de esta degeneración y que ello ha dado pie a que se plantee un estudio clínico en pacientes atáxicos a desarrollar en el Hospital de Valdecilla de Santander.

Este hecho ha causado gran alborozo entre los pacientes y entorno de enfermos con Ataxia, siendo necesario hacer algunas matizaciones y aclaraciones:

En primer lugar una noticia de este tipo en sí es muy satisfactoria y estimulante, pues de ella se deduce que se está trabajando y que se abren nuevas vías que lleven a la meta de una verdadera terapia de estas afecciones. Y resulta más gratificante comprobar que ello se lleva a cabo por investigadores y centros Españoles de prestigio.

Sin embargo, no hay que dejarse arrastrar por un entusiasmo desmesurado y se debe situar la noticia en un plano realista ya que el camino por recorrer, ¡ojalá no sea así!, todavía es muy largo.

Primero porque la mayoría de las veces los modelos experimentales son sólo una aproximación de la enfermedad en el humano y los resultados del laboratorio luego no se reproducen en las personas; de ahí que cualquier hipótesis experimental requiere un ensayo clínico en enfermos que normalmente es laborioso, complejo y de larga duración, salvo que el tratamiento sea tan realmente eficaz que de lugar a que los efectos resulten inequívocamente visibles de forma inmediata (esto hoy por hoy sería casi un milagro en ese experimento y en otros que se están realizando). En segundo lugar porque los mecanismos que conducen al daño de las neuronas causantes de ataxia, hoy día sabemos que son numerosos y por tanto es de esperar que haya que tratar de forma diferente a unas ataxias de otras, siendo muy improbable que surja un fármaco antiataxia universal.

A nivel teórico, el factor trófico que aquí se menciona es posible que actúe frenando de alguna manera el daño de las neuronas como parece ser que ocurre en otras enfermedades degenerativas como la ELA, pero a la vista de las experiencias actúales, sería milagroso o algo sensacional que condujese a la curación; ¡ojalá así sea!.

De todas maneras hay que insistir que la noticia mencionada es una prueba más de los cuantiosos estudios de investigación y de considerables avances que se están desarrollando. La situación es tal que en cualquier momento puede surgir una noticia explosiva. Pero la razón indica que los esfuerzos que quedan por realizar son todavía muchos.

"Tim Spivey escribió: Hoy he recibido este e-mail. ¿Ha oído alguien más hablar de IGF-I, y más concretamente lo que hace / funcionará? ....."

Amigo Tim: Esa noticia apareció en dos periódicos Españoles el día 4 de febrero: """Un equipo de investigadores del Instituto Cajal, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha logrado eliminar en ratas de laboratorio el llamado síndrome de ataxia cerebelar mediante la administración del factor de crecimiento IGF-I. Esta enfermedad, de menor frecuencia en humanos que otras también neurodegenerativas, afecta a entre dos y cuatro personas por cada 100.000, y sus causas aún son desconocidas. Provoca una destrucción neuronal que se traduce en una progresiva pérdida del movimiento hasta la inmovilidad absoluta."""

Sinceramente pienso que los periódicos debieron puntualizar la noticia en vez de lanzarla como un hallazgo sensacionalista. He visto destruida la ilusión de algunos pacientes de ataxia Españoles. Posiblemente, la noticia del periódico hable de ataxia como síntoma. Yo nunca me ilusioné, porque no es lo mismo restaurar los movimientos de una rata, perdidos por administración de toxinas... que restaurar los movimientos perdidos por factores genéticos. Tampoco es igual curar una ataxia que demorar el deterioro progresivo. Pienso como mi compatriota Vicente, que es necesario esperar a los resultados de los tratamientos con IGF-I antes de lanzar noticias sensacionalistas que pueden producir desilusiones.

Los ensayos con IGF-1 en la ataxia están paralizados como consecuencia del fracaso de este fármaco en la esclerosis lateral amiotrófica. Los avances de la genética están siendo tan formidables que espero conduzcan pronto a la puesta en marcha de nuevos tratamientos.
Cordialmente le saluda, (Dr. José Berciano).