PERSPECTIVAS DE LA GENÉTICA EN EL ÁMBITO DE LAS ENFERMEDADES RARAS Y LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS. Por el Excmo. Sr. D. Santiago Grisolía, de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados. Conferencia en el I Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras, Sevilla 16-19 de febrero del 2000). Reconocimiento de texto: Miguel-A. Cibrián. Texto facilitado por Paco Ramón.

Es un honor para mí el inaugurar este I Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras. Dada la excelencia de los diferentes conferenciantes y la buena cobertura de los temas que se van a tratar, me referiré fundamentalmente a las enfermedades monogénicas y a la terapia génica.

Es bien conocido que existen más de 5.000 enfermedades monogénicas, cada una de las cuales generalmente afecta a muy pocos individuos, pero agregadas representan aproximadamente el 2 por ciento de todas las enfermedades, y que por lo tanto afectan a un grupo importante de la población, y no solamente a ellos, sino también a sus familiares que en muchos casos están necesariamente afectados e implicados y/o necesitan ayudar y cuidar excesivamente a los enfermos.

Aunque la investigación del genoma en sí misma no representa ningún dilema ético nuevo, la utilización de los datos que van surgiendo de este proyecto sí que obliga a plantearse cuestiones que habrá que resolver. Por ejemplo, si un análisis puede predecir que una persona morirá joven de una enfermedad genética incurable y devastadora, ¿se hará esa persona el análisis?, y ¿cuál será su actitud si ese mismo análisis puede informarle de que pasará, o no, esa enfermedad a su descendencia?, ¿le gustaría a alguien saber que debido a sus genes, su trabajo en una planta química puede originarle cáncer?, ¿le gustaría saber a esa persona que los responsables de esa planta, o su compañía de seguros conocieran esa predisposición?. Estas son algunas de las cuestiones que ahora empezamos a planteamos como consecuencia de los avances tecnológicos en genética humana. Sin embargo, según se van conociendo más datos, va siendo posible analizar a un individuo sobre un mayor número de problemas genéticos, problemas que pueden afectar a su vida, a su capacidad para realizar determinados trabajos, o al modo en que le va a afectar la ingesta de medicamentos. De hecho, se van a desarrollar mucho más rápidamente los análisis para detectar enfermedades genéticas, que sus tratamientos.

Aunque la capacidad para obtener información a partir del ADN humano no es un objetivo directo del Proyecto Genoma Humano, la tecnología que se desarrolla dentro del proyecto va a aumentar la cantidad de información que se puede obtener de ese ADN. Por lo tanto, ¿cómo va a afectar esta información genética detallada y sensible a nuestra intimidad personal y familiar, a nuestro nivel de salud, a la cobertura de nuestros seguros, a nuestra vida cotidiana, e incluso a la actitud social hacia nosotros?. Este mayor conocimiento del genoma humano, ¿va a aumentar la tolerancia de la sociedad hacia las personas con diferencias genéticas, o va a aumentar la discriminación?. Las leyes garantizan el derecho a la intimidad y protegen contra la discriminación, pero ¿cómo se van a aplicar estas leyes a la información del genoma?.

Curiosamente, la terapia génica se inició formalmente hace unos 10 años, aunque ya había habido varios intentos que desgraciadamente no tuvieron una buena base científica para ser eficaces. El primer caso racional, y que recibió gran interés lo iniciaron los doctores French Anderson, Mike Blaese y Ken Culver, tratando a dos niñas que padecían el síndrome de la deficiencia adenosina deaminasa lo que provoca una inmunodeficiencia aguda, es el síndrome conocido como el del "niño burbuja", es decir, son personas que necesitan estar aisladas de todo contacto para poder, aún así, sobrevivir por unos años. Por ello, la decisión de abordar esta enfermedad monogénica recibió gran interés, sobre todo, por los medios de comunicación.

Como es bien sabido, la terapia génica inicialmente consideraba la posibilidad de introducir un gen para reemplazar a otro gen deficiente, puesto que hasta ahora la posibilidad de corregir un gen defectuoso es inabordable. Independientemente de si estos primeros tratamientos fueron efectivos, la verdad es que tanto en este caso como en los demás protocolos se ha sido extraordinariamente cuidadoso, y en este particular primer caso a las niñas además de reintroducirles sus propias células hematopoyéticas conteniendo un gen a reemplazar el gen deficiente, se les inyectó, y creo que todavía se les sigue inyectando periódicamente, el enzima adenosin deaminasa. Pero independientemente del limitado éxito, hasta ahora, de la terapia génica la que sin duda tendrá éxito en un relativamente corto plazo, el número de protocolos de los aproximadamente 400 aprobados en los Estados Unidos por la RAC, que es donde se han hecho más estudios de este tipo, han pasado rápidamente a ser protocolos para enfermedades poligénicas y muy corrientes, sobre todo cáncer y enfermedades cardiovasculares. Es por ello importantísimo el que no se olviden las enfermedades monogénicas ya que por ser raras interesan menos, sobre todo en la parte económica, a los investigadores y a las industrias farmacéuticas.

Bien vía consejo genético o bien vía terapia, es importante disminuir el número cada vez más creciente, debido paradójicamente a los avances médicos y al elevado nivel de vida, de personas con enfermedades genéticas monogénicas. Esta afirmación tiene sólidas bases tanto éticas como económicas. Además, existe clara evidencia de que cuando aumenta el número de repeticiones de un cierto número de tripletes en sucesivas generaciones también aumenta la severidad de ciertas enfermedades.

De acuerdo con Friedman, un pionero en este campo, como ya indicó en la reunión sobre Cooperación Internacional sobre el Genoma Humano dedicada a la ética, en Valencia en 1990, en dos décadas aproximadamente los conceptos y tecnología de la ingeniería genética aplicados a la terapia, han pasado desde prácticamente ciencia-ficción a su inicio de utilización clínica. En forma esquemática, la terapia génica consiste en la compensación de un gen anormal por uno normal que se encargue de las funciones del gen defectuoso.

Los requisitos necesarios, de momento, para la mayor parte de enfermedades candidatas a la terapia génica son:

a) Que un solo gen esté afectado.
b) Que se conozcan las secuencias de su ADN, especialmente las secuencias reguladoras que permiten su expresión.
c) Que exista un sistema efectivo de introducir el gen.
d) Que, dado su elevado coste actual, se utilice para enfermedades muy graves para las que no hay otra alternativa.

Al presente, hay varios protocolos en marcha no sólo en los Estados Unidos, sino también en Europa, donde se creó hace unos años una asociación para la terapia génica. Tanto en los Estados Unidos como en Europa se están desarrollando ingeniosas nuevas vías de terapia génica.

Finalmente, debemos señalar que recientemente han existido varios casos en los cuales ha habido problemas, especialmente en el caso del enfermo deficiente de omitina transcarbamilasa, un enzima que curiosamente descubrí yo hace 50 años. Es una deficiencia en la cuál con medidas cuidadosas de alimentación se puede, generalmente, sobrevivir. Sin embargo, este paciente se expuso voluntariamente al tratamiento, lo que es de agradecer como en otros muchos casos en medicina en el que algunas personas han contribuido a su desarrollo exponiéndose voluntariamente a tratamientos. No obstante, indica la necesidad de conocer mejor las bases científicas de las enfermedades raras para poder abordarlas con mayor éxito.

Todos estos aspectos y otros relacionados se discutirán en detalle.