TITULO : "Estudio Clínico, Controlado con Placebo, Cruzado, Doble Ciego acerca del uso de L-Acetilcarnitina en Pacientes con Ataxia Cerebelosa Degenerativa."

AUTOR : Sorbi S, Forleo P, et al.

CITA : Clinical Neuropharmacology 23(2):114-118, 2000.

REVISTA : [Double-Blind, Crossover, Placebo-Controlled Clinical Trial with L-Acetilcarnitine in Patients with Degenerative Cerebellar Ataxia].

MICRO : En pacientes con diagnóstico de ataxia degenerativa de origen hereditario, el uso del L-acetilcarnitina sería útil para obtener mejoría sintomática y retrasar la progresión de la enfermedad.

RESUMEN:

Introducción:

Las ataxias cerebelosas degenerativas, recuerdan los autores, son trastornos neurológicos caracterizados por grados variables de disfunción cerebelosa, lo que desencadena alteraciones del equilibrio y de la coordinación. En general, agregan, estas enfermedades son clínica y genéticamente heterogéneas. La mayoría de ellas son el resultado de la expansión de la repetición de un trinucleótido en la secuencia codificada de un gen. Esto resulta en una elongación del haz de poliglutamina en la proteína traducida.

A pesar de los avances relacionados con la comprensión de las bases moleculares y bioquímicas involucradas en la fisiopatología de estas enfermedades, es escaso el progreso obtenido en la prevención o reversión del daño neurológico.

Se ha sugerido que, a pesar de las diferencias en los defectos genéticos subyacentes de las diversas ataxias degenerativas, las alteraciones bioquímicas comunes a todas ellas serían: alteraciones en la síntesis de energía a nivel mitocondrial y disfunción en el metabolismo antioxidativo. Estas anomalías, descriptas por numerosos grupos de investigación, incluyen una disminución generalizada del metabolismo mitocondrial y de la actividad de los complejos piruvato deshidrogenasa y glutamato deshidrogenasa. Las alteraciones en la función del sistema colinérgico podrían estar involucradas en la patogénesis de las ataxias esporádicas y hereditarias.

La L-acetilcarnitina (LAC), una sustancia colinomimética, es fuente potencial de grupos acetilos para la síntesis de acetilcolina. También se ha sugerido que en el cerebelo, la LAC podría alterar las propiedades de membrana a nivel mitocondrial.

Asimismo, el tratamiento con esta sustancia disminuiría la actividad de la citrato sintetasa y de la glutamato deshidrogenasa. A su vez, incrementaría la actividad de la citocromo oxidasa y de la alfa cetoglutarato deshidrogenasa a nivel intrasináptico mitocondrial.

Los autores desarrollaron un estudio a doble ciego, controlado con placebo, para evaluar el efecto de LAC sobre los síntomas y la progresión de la enfermedad en pacientes afectados por ataxia de Friedreich (Friedreich ataxia -FA), ataxia cerebelosa idiopática de inicio tardío (idiopathic late onset cerebellar ataxia -ILOCA) y ataxia cerebelosa autosómica dominante (autosomal dominant cerebellar ataxia -ADCA) en un estudio cruzado controlado con placebo.

Materiales y métodos:

Se reclutaron para este estudio 30 pacientes con ataxia (15 con FA y 15 con ILOCA o ADCA). A cada paciente se le confeccionó una historia clínica completa y se le realizaron exámenes físicos y neurológicos basales y de laboratorio. También se practicaron evaluaciones neurofisiológicas: potenciales evocados somatosensoriales (en el nervio mediano y tibial), velocidad de conducción sensorial y motora (en el nervio mediano, tibial y sural); y electrocardiograma y ecocardiograma. Además, los pacientes fueron sometidos a RNM craneal y vertebral para confirmar el diagnóstico.

Los pacientes con FA llenaron los criterios de Geoffrey y colaboradores y de Harding, pero además se realizó el diagnóstico molecular de FA. Los diagnósticos de ILOCA y ADCA se realizaron según los criterios de Harding y se basaron en el deterioro progresivo de la función espinocerebelosa. Éste se manifiesta por al menos 2 de estos signos: ataxia en la marcha o en el miembro, dismetría ocular y disartria asociadas con antecedentes familiares positivos o negativos y otras anormalidades neurológicas como deterioro del haz corticoespinal, alteraciones oculomotoras a nivel del tronco cerebral, incontinencia urinaria o signos extrapiramidales.

Para los exámenes genéticos se obtuvo el consentimiento de los pacientes firmado por escrito.

Posteriormente, los pacientes fueron asignados al azar a cualquiera de los 2 grupos de tratamiento; uno con placebo y otro con LAC 2 veces al día durante 6 meses (dosis de 1000 mg. administrados por vía oral). Después se suspendió el tratamiento por un período de 1 mes, y luego se lo cruzó para seguir con otro período de 6 meses.

Todos los pacientes fueron sometidos a la prueba modificada de la escala de puntaje de ataxia (Ataxia Rating Scale -ARS) de Purcher y Barbeau, que incluye 6 áreas de evaluación: nervios craneales, coordinación, tono, reflejos, signos periféricos y disminución de la fuerza muscular. La misma fue administrada en tiempo 0 y a los 3 y 6 meses.

Resultados:

Veinticuatro pacientes completaron el estudio. La aparición de efectos adversos fue monitoreada en forma continua. No hubo cambios en la frecuencia cardíaca, en la presión sanguínea ni en los análisis de laboratorio. No se observaron efectos adversos de importancia durante el tratamiento con LAC o placebo.

Se pudo observar una reducción estadísticamente significativa de algunos síntomas y una progresión más lenta de la evolución de la enfermedad.

Los pacientes con FA mostraron un puntaje más alto en la ARS que los pacientes con ILOCA. A su vez, en los aquellos con ILOCA el puntaje total promedio de la ARS durante el tratamiento con LAC mostró una tendencia positiva respecto del grupo tratado con placebo.  

La coordinación mejoró en forma significativa en pacientes con ILOCA; y hubo un efecto significativo del tratamiento a los 6 meses, con grandes diferencias en relación a lo observado con placebo. Los signos periféricos no mostraron cambios en los pacientes con FA, pero sí en los enfermos con ILOCA al cabo de 3 meses de tratamiento.

El tono muscular mostró una mejoría significativa en los individuos con FA al cabo de 6 meses de tratamiento.

Discusión:

Los resultados de estos estudios muestran que la administración crónica de LAC puede reducir algunas de las alteraciones funcionales observadas en pacientes con ataxia. Las diferencias en los 2 grupos estudiados mostraron que mientras que la coordinación mejoró en los pacientes con FA y con ILOCA, las anormalidades en el tono sólo disminuyeron en quienes presentaban FA, y los signos periféricos parecieron reducirse únicamente en los pacientes con ILOCA. No se pudieron constatar efectos adversos durante la administración oral de LAC.

A partir de los resultados de este estudio se puede sugerir que LAC desempeñaría un papel terapéutico en las ataxias degenerativas. Se han publicado resultados controvertidos provenientes de diferentes laboratorios acerca del papel que desempeñarían las enzimas mitocondriales en la patogénesis de las ataxias degenerativas. No obstante, la mayoría de ellos coincide en la existencia de un daño mitocondrial, aun cuando la inconsistencia de la afectación enzimática pudiera sugerir que el defecto mitocondrial es un efecto secundario -posiblemente relacionado con anormalidades genéticas primarias-.

De esta manera, la administración de LAC afectaría principalmente la actividad de algunas enzimas específicas, probablemente con un mecanismo de acción específico activado a nivel molecular en el espacio intrasináptico mitocondrial. Esto sugeriría un sitio de acción específico disparado a nivel subcelular. De hecho, la disfunción mitocondrial y la disfunción del metabolismo del piruvato son aún las 2 anormalidades bioquímicas más regularmente registradas en la ataxia. Es decir que, a pesar de los diferentes defectos genéticos subyacentes en las ataxias degenerativas, la alteración en la producción de energía a nivel mitocondrial y la disfunción en el metabolismo antioxidativo serían las alteraciones bioquímicas comunes en estas enfermedades.

Los recientes hallazgos sugieren un efecto positivo mediado por LAC sobre el tono muscular y la espasticidad a través de la inhibición vertebral recurrente de las células de Renshaw. La mejoría moderada en el tono muscular de pacientes tratados con FA podría explicarse por este hallazgo experimental y sugerir un posible enfoque terapéutico para mejorar, al menos parcialmente, la discapacidad a largo plazo.

Conclusiones:

El estudio sugiere que la administración crónica de LAC podría retrasar el curso clínico evolutivo de las ataxias hereditarias. De esta manera, LAC podría representar una herramienta farmacológica útil para controlar los trastornos funcionales de los pacientes con ataxia. Sin embargo, aún se requiere una mayor cantidad de estudios, debido a que las bases bioquímicas de las ataxias hereditarias son complejas y escasamente comprendidas.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002.