03- De la levadura y el hombre: descubrir los mecanismos moleculares de la ataxia de Friedreich. Copiado de "EurekAkert.org". 9 de Julio del 2009. Traducción de Miguel-A Cibrián.

MEDFORD/SOMERVILLE, Mass. – Los investigadores en genética humana desde hace mucho tiempo saben que la expansión de repetición GAA -resultado en repeticiones de tripletes de nucleótidos cientos o miles de veces- causa el más corriente desorden neurológico hereditario, conocido como Ataxia de Friedreich. No existe cura para esta enfermedad, que daña el sistema nervioso y puede provocar complicaciones cardiacas.

Los orígenes de la enfermedad han sido evidenciados mediante análisis de registros genéticos de pacientes afectados y sus familias. Pero los científicos no han podido estudiar en profundidad los procesos moleculares que causan la secuencia GAA, porque han carecido de un modelo que pudiera producir la expansión a gran escala con fines experimentales.

En un documento que se publicará en el número de julio de la revista "Molecular Cell", un equipo de investigación, liderado por Sergei Mirkin, Profesor de Biología de Tufts' Escuela de las Artes y las Ciencias, ha creado un modelo experimental que, en efecto, pudiera producir a gran escala la expansión de repetición GAA durante la replicación del ADN.

De esa forma, Mirkin y su equipo han sido capaces de analizar la expansión de repetición GAA y, a continuación, identificar las proteínas celulares que frustran la replicación normal y promueven la alargada secuencia.

"En esencia creemos que en el mecanismo de replicación, de vez en cuando se enreda en un repetitivo plazo, añadiendo más repeticiones al tratar de escapar", ha dicho Mirkin."Y mientras más larga sea la repetición, más probable es el enredo. Es como si un coche que entra en una rotonda, la salida de la derecha se pierde debido al tráfico pesado y tiene que hacer todo el círculo extra antes de escapar".

Los investigadores comenzaron con la conocida levadura de panadería, ya que les permite supervisar el progreso y el control genético de las expansiones de repetición, que no es viable en seres humanos.

Cuando insertaron repeticiones GAA de duración variable (50 a 150 tripletes) en un intrón del gen receptor modificado específicamente, se dieron cuenta de que la expansión generalizada de estas repeticiones, en efecto, tuvo lugar. Estas expansiones bloquean empalmando el ARN y, como consecuencia, se desactiva el gen.

Esto ha permitido al equipo medir con precisión la tasa de repetición de las expansiones en diversos ajustes experimentales por el crecimiento de las levaduras en un medio selectivo seguido por la determinación de la longitud de la repetición a través de la reacción en la cadena de polimerasa.

Usando este enfoque, los investigadores observaron una expansión masiva de repeticiones GAA, que oscila entre 200 y 450 Sorprendentemente, encontraron que la probabilidad de reincidencia en el aumento de la expansión ya crecida, imita de cerca la situación observada en el registro genético de los seres humanos con la ataxia de Friedreich.

Mirkin y su equipo, entonces, llevaron a cabo un cribado genético para identificar las proteínas de levadura afectadas por las expansiones de repetición. Descubrieron que las proteínas dentro de la célula conocidas por facilitar la replicación actúan disminuyendo las expansiones. Mientras tanto, las proteínas responsables de las desviaciones, tales como el cambio de plantilla y la inversión, aumentan la repetición de expansiones.

La investigación del equipo de Mirkin, en la universidad de Tufts, ha sido financiada por el National Institutes of Health, de USA.