Boletín de noticias de Euro-Ataxia, Nº 28, enero del 2006.
Editor del original: Daniela Iser.
Realización del original: Hans Doré.
Traductores al Español: Cristina Fernández, Jose Antonio Navarro, y Miguel-A Cibrián.
Contenidos:
1- Editorial.
2- Desarrollo clínico de SNT-MC17 (Idebenona) para la ataxia de Friedreich.
3- Ataxias espinocerebeares tipos 2, 3, y 7: disfagia y degeneración de núcleos cerebrales involucrados.
4- Ataxia de Friedreich: Idebenona y el papel de los antioxidantes.
5- Un amplio proyecto de investigación de calidad podría llevar a una terapia para Ataxia de Friedreich.
6- Estado de la terapia génica y sus perspectivas en ataxia.
7- Normas de cuidado en ataxias - Noticias del Reino Unido.
8- Informe sobre el ATW05 (Seminario Internacional de Ataxia Telangiectasia 2005, ATM y daño del ADN).
9- Petición GoFAR: Investigación en Ataxia de Friedreich.
10- Otro miembro suizo de Euro-Ataxia: SGMK.
11- Otro miembro suizo de Euro-Ataxia: ACHAF.
12- Reseña de biblioteca: Ramblin'Man - "La vida y tiempos" de Woody Guthrie.
13- Una pequeña historia de un tipo que todos conocemos.
14- Recaudación de fondos para Euro-Ataxia.
Las novedades pueden ser estimulantes. De repente, hay algo que antes no había. El impacto, sin embargo, no siempre es necesariamente brusco: a veces las olas en calma anuncian algo. ¿Un tratamiento para la ataxia? ¿Una cura? Hace unas semanas, se enviaban noticias a nivel mundial: la idebenona y la MitoQ pueden reducir los efectos tóxicos de los radicales libres, A-0001 puede ayudar significativamente a producir más energía, otras substancias medicamentosas pueden aumentar el nivel de la frataxina… Los pacientes de Ataxia de Friedreich están esperando novedades, mientras, crear planes para el futuro impersonal a largo plazo no es absurdo. Dentro de este número del boletín, hay una actualización en investigación sobre Ataxia de Friedreich, y una petición para recaudar fondos para ella... para que el sueño de las novedades pueda hacerse pronto realidad. La compañía Suiza Santhera ha informado de ensayos con Idebenona, pero hay comentarios desde Francia preguntando por los efectos de este compuesto.
¿Qué hay sobre los otros tipos de ataxia? Ahí, las olas aún son en un gran océano sin orillas a la vista. Una de esas olas lleva el nombre de "disfagia". En este boletín se halla un artículo sobre SCA2, SCA3 y SCA7, pero también la lectura del reporte, en general, es útil para paliar los problemas de tragado. Otra de estas olas se llama "riesgo de cáncer", y hay mucha investigación sobre ello, como la relevante en Ataxia Telangiectasia, que podemos ver en el informe del Seminario Internacional 2005. La terapia génica puede, a largo plazo, ser novedad como tratamiento o cura, pero aún queda lejos. Podemos leer un breve informe sobre sus dificultades y sus potenciales.
Los miembros de Euro-Ataxia dan cuenta de sus actividades, o se presentan: Ataxia UK (del Reino Unido) con acercamientos increíblemente útiles para los pacientes del ataxia en diagnóstico y asesoramiento, y las Asociaciones ACHAF, y SGMK (de Suiza).
Un artículo en este número del boletín muestra que la ataxia todavía es una condición bastante ignorada, incluso en una ciudad europea moderna. Algo ha de hacerse. Los profesionales deben saber qué es la ataxia. Es un llamamiento de Euro-Ataxia: preparar una red apropiada con información detallada, para que los pacientes no se sientan solos ni desvalidos.
Mi propio novedad: después de cuatro años de trabajo editorial para Euro-Ataxia, es azul y tiene tres ruedas. ¡La independencia es tan excitante!.
Permítanme dar gracias a Euro-Ataxia por haberme proporcionado una plataforma maravillosa con contactos innumerables e interesantes, por trabajar, como me gusta, con palabras y textos, y por hacerme sentir útil. ¡Ha sido un placer!.
Santhera Pharmaceuticals, una compañía biofarmacéutica suiza que enfoca su investigación de tratamientos en enfermedades neuromusculares; ha anunciado recientemente más ensayos clínicos para su producto SNT-MC 17 (idebenona) para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich. Este artículo dará información sobre este producto y varios ensayos con él, explicando el procedimiento para evaluar sus efectos en los síntomas cardíacos y neurológicos de la Ataxia de Friedreich.
La idea de utilizar SNT-MC 17 (idebenona) en el tratamiento de FRDA está basada en varios estudios científicos, que incluyen los realizados por el Prof. Pierre Rustin y su equipo en París que en 1999, mostrando por primera vez que la idebenona pueden reducir la cardiomiopatía hipertrófica en la Ataxia de Friedreich. Desde entonces, varios investigadores clínicos en Francia, Suiza, Alemania, España, e Italia, han contribuido a comprobar que la idebenona pueden hacer disminuir o incluso revertir la cardiomiopatía asociada a esta enfermedad, con tal de que el tratamiento dure durante por lo menos seis meses y con una dosis mínima de 5mg/kg./día. También hay evidencias de que la idebenona puede tener un efecto terapéutico en los síntomas neurológicos de la Ataxia de Friedreich.
Existe evidencia clínica a través de un excelente y bien documentado informe sobre el perfil de seguridad del producto. Esto apoyó la decisión de los farmacéuticos de Santhera para comenzar un programa de desarrollo clínico de SNT-MC17 (idebenona) para la Ataxia de Friedreich. Santhera es consciente de la designación de la idebenona como medicamento huérfano en la Unión Europea, y ha obtenido orientación para realizar un ensayo multicéntrico bien controlado: la Fase III del ensayo en Europa, así como la extracción de conclusiones del estudio primario por la Agencia Europea de Evaluación del Medicamento (EMEA). En este ensayo, que empezará pronto, pensamos tratar a los pacientes con dosis de 60 a 150 mg . Nosotros nos anticiparemos usando tres tipos de dosis diferentes de SNT-MC17 (idebenona), permitiéndonos probar así la eficacia en parámetros neurológicos en paralelo a la valoración de medidas cardíacas, después de un periodo de tratamiento de un año.
Además de los estudios clínicos de SNT-MC17 (idebenona) en Europa, Santhera ha empezado también un ensayo clínico en el que colabora con el National Institute of Healt (NIH), en los Estados Unidos. Con la colaboración de Santhera, el NIH dirigirá un ensayo clínico que, durante seis meses, involucrará a 48 pacientes de Ataxia de Friedreich. El primer objetivo del estudio es los marcadores de la reducción de tensión oxidativa. Este estudio también analizará los cambios en varias medidas neurológicas y funcionales durante el tratamiento con idebenona. Éstos se evaluarán como objetivos secundarios del estudio.
En resumen, Santhera ha comenzado un ensayo de desarrollo clínico en Europa y en EE.UU. cuyo objetivo es obtener la aprobación para SNT-MC17 (idebenona), que, actualmente, es la única opción posible de tratamiento farmacológico en la Ataxia de Friedreich, con una prueba clínica clara respecto a su eficacia.
(Nota de los traductores: La nomenclatura médica de los distintos núcleos del tallo cerebral es demasiado específica y, por tanto, esta traducción pudiera contener errores. El original en inglés está en: http://www.euro-ataxia.org/newsletter/eanews28.pdf
Las ataxias espinocerebelares tipos 2 (SCA2), 3 (SCA3), y 7 (SCA7) están englobadas dentro de las ataxias autosómicas dominantes, se les asigna al grupo de desórdenes de repeticiones CAG o enfermedades de poliglutamina, y se caracterizan por expansiones de trinucleótido repetido (CAGn) en locus específicos de los genes: (SCA2: cromosoma 12q23-p24.1; SCA3: cromosoma 14q24.3-q32.2; y SCA7: cromosoma 3p12-p21). La repetición expandida patológica CAG codifica las proteínas específicas de la enfermedad con expansiones largas de poliglutamina (SCA2: ataxina-2; SCA3: ataxina-3; y SCA7: ataxina-7). En personas sanas el gen SCA2 tiene entre 14 y 31 repeticiones CAG, el SCA3 entre 12 y 40, y el SCA7 entre 4 y 35. En personas afectadas el gen de SCA2 se extiende entre 35 y 59, el gen de SCA3 entre 56 y 84, y el gen SCA7 entre 38 y 460 repeticiones CAG.
Disfagia en las ataxias espinocerebelares tipo 2 (SCA2), tipo 3 (SCA3), y tipo 7 (SCA7):
Los trastornos en la ingestión de alimentos conducen a la disfagia, y pueden causar deficiencias nutritivas, pérdida de peso, y deshidratación (escasez de fluidos en el cuerpo). La disfagia, es un factor de riesgo para la pulmonía por aspiración (inflamación de los pulmones causada por entrada en ellos de alimentos o fluidos) que representa una complicación frecuente y seria en los desórdenes neurológicos. En los humanos, el proceso de ingestión se realiza en cuatro fases. Durante la primera fase, la comida y los líquidos son elegidos (en una cantidad distinta para cada uno) y se le llama "fase anticipadora". La segunda fase involucra la evaluación sensorial de comidas y fluidos, masticación, y traslado por medio de la lengua ("fase lingual de tragar"). Durante la tercera fase, comida y fluidos pasan de la cavidad oral hacia la faringe, cerrándose la vía aérea ("fase faríngea de tragar"), (Figura 1), y finalmente, durante la cuarta fase, los alimentos son transportados desde el esófago al estómago ("fase esofágica de tragado"), (Figura 2). Aunque se sabe, desde hace mucho tiempo, que la disfagia puede ser un síntoma de las enfermedades SCA2, SCA3, y SCA7, no hay ninguna publicación clínica diciendo que el funcionamiento defectuoso del proceso ingestivo contribuye a la disfagia en pacientes de SCA2, SCA3 y SCA7, y tampoco hay ningún estudio postmortem de las regiones del cerebro involucradas en el proceso de ingestión. No obstante, para poder diseñar estrategias de tratamiento específicas para prevenir la pulmonía por aspiración, la pérdida de peso, y la deshidratación, que puedan tener consecuencias directas e importantes para el control de la disfagia, es preciso adquirir un mejor conocimiento clínico acerca de los funcionamientos defectuosos ingestivos que contribuyen a la disfagia en pacientes de SCA2, SCA3 y SCA7.
Resultados clínicos de la disfagia en pacientes de SCA2, SCA3 y de SCA7:
Recientemente, hemos evaluamos los archivos médicos de once pacientes con disfagia que fueron clínicamente diagnosticados con ataxia espinocerebelosa, genéticamente confirmada, (dos de SCA2, siete de SCA3, y dos de SCA7), y se llevó a cabo un estudio postmortem de los núcleos del tronco del encéfalo (es decir de las acumulaciones de tipos específicos de células nerviosas en las partes más bajas del cerebro), (Figuras 1 y 2) que forman parte del proceso de ingestión. Todos estos pacientes de SCA, junto con problemas para caminar, de mantención posicional, y de ataxia , padecían disartria, lentitud de reflejos, movimientos oculares rápidos, y disfagia progresiva. Además, los archivos médicos de varios pacientes de SCA describieron los siguientes síntomas que afectan al proceso de ingestión: debilidad muscular y ataxia al masticar, debilidad y movimientos dañados de los músculos faciales, distonía muscular facial y de la cabeza, atragantamientos, ausencia del reflejo de la tos, reflejos faríngeos reducidos, subida retardada y dañada desde la laringe, movimientos débiles y lentos de la lengua, entrada de comidas y fluidos en la nariz, incapacidad para comenzar el tragado, y daños en la apertura del esfínter superior del esófago (es decir, un anillo muscular que rodea al esófago, y lo abre).
Cuatro de nuestros pacientes de SCA (tres de SCA3 y uno de SCA7) se alimentaron usando gastrostomia endoscópica percutánea (PEG), y dos (uno SCA2 y otro SCA3) por medio de un tubo nasogástrico. Ocho de los once pacientes de SCA (uno de SCA2, seis de SCA3, y uno de SCA7) padecieron repetidas pulmonías por aspiración... la pulmonía por aspiración tuvo lugar en todos los pacientes alimentadas por PEG o sonda nasogastrica. La pulmonía por aspiración fue la causa más frecuente de muerte en nuestros pacientes, ocurrió en 7 de ellos (seis de SCA3 y uno con SCA7). Otras causas de muerte incluyeron el fallo respiratorio en uno de los pacientes de SCA2, y la deshidratación relacionada con la disfagia en otro paciente de SCA2; un paciente de SCA3 se suicidó, y un paciente de SCA7 falleció por deficiencia cardíaca.
Daño en los núcleos del tronco encefálico relacionados con la ingestión en pacientes de SCA2, SCA3, y SCA7 con disfagia:
El estudio postmortem de los núcleos del tronco del encéfalo relacionadas con la ingestión reveló su amplia involucración en nuestros pacientes de SCA (Figura 1 y 2). En los pacientes de SCA2 y de SCA3, los núcleos del tronco del encéfalo intervienen en la evaluación sensorial oral de comidas y fluidos, masticación, y transferencia por medio de la lengua. Todos los núcleos involucrados en la transferencia de comida y fluidos hacia la cavidad oral y en su paso a través de la faringe hasta el estómago sufrían pérdida de células nerviosas (Figura 1). Con la excepción de dos núcleos involucrada en los pasos faríngeo y esofágico del tragado, estos mismos núcleos del tronco del encéfalo también mostraron pérdida de células nerviosas en los pacientes de SCA7 examinados (Figura 2).
Consecuencias funcionales del daño en los núcleos del tallo encefálico involucrados en el proceso de ingestión:
Estos resultados patológicos, por primera vez, muestran que la disfagia en pacientes de SCA2, SCA3 y SCA7 está asociada a un deterioro considerable en distintos núcleos del tallo encefálico relacionados con la ingestión, y explican, suficientemente, el porqué de la presencia de la disfunción en los pacientes de SCA estudiados, en muchos procesos de la evaluación sensorial oral, masticación y traslado lingual, y paso de comidas y fluidos hacia la cavidad oral, y su traslado a través de la faringe. Además, en vista de los daños adicionales en nuestros pacientes, los núcleos del tallo encefálico son cruciales para el transporte de alimentos y fluidos desde el esófago al estómago. También es posible que nuestros pacientes de SCA padecieran problemas en la fase esofágica de tragado, la cual pasó por alto para los propios pacientes, sus cuidadores, y en el examen neurológico.
Dirección apropiada en la investigación futura sobre la disfagia neurogénica en SCA2, SCA3, y SCA7:
Nuestro estudio neuropatológico posiblemente indica, por primera vez, qué tipos de disfunciones contribuyen a la disfagia en SCA2, SCA3 y SCA7. Estos estudios pueden tener consecuencias directas para el abordaje de la disfagia y las estrategias de tratamiento destinado a prevenir la pulmonía por aspiración, la pérdida de peso, y la deshidratación. Las estrategias de tratamiento actuales de la disfagia neurogénica (disfagia causada por trastornos en el sistema nervioso central) incluyen la alimentación por medio de gastrostomia endoscópica percutánea (PEG) o tubo nasogástrico, nutrición parenteral, y terapia rehabilitadora del tragado.
La terapia rehabilitadora del tragado es recomendada a todos los pacientes con disfagia neurogénica, sin tener en cuenta las características de las lesiones del tallo encefálico, el tipo y grado de aspiración, o el estado mental. Ha demostrado ser útil para el tragado, haciéndolo más eficaz y seguro, evitando la recurrente aspiración y pulmonía, lo siguiente: la modificación en la consistencia de comidas y fluidos, alterar la preparación del bolo, practicar maniobras encaminadas a aumentar la eficacia comiendo y tragando, mejorar la actividad somatomotora durante todas las fases del proceso ingestivo, y asesoramiento sobre prácticas al paciente y/o a sus cuidadores.
El estudio adecuado de la disfagia requiere una valoración clínica detallada del proceso de ingestión. Basado en los resultados de éste y otros estudios, esta valoración debe verificar varios parámetros: el estado físico y cognoscitivo del paciente, la calidad de la voz y disartria, la coordinación mano-boca para comer y beber con independencia de las distintas texturas de las comidas o líquidos y de sus dispares sabores y temperaturas, la actividad de los músculos faciales y la lengua, la masticación, la posición y simetría del paladar blando, el grado de elevación laríngeo, la habilidad para producir tos voluntaria y de un reflejo adecuado de la tos, el esfuerzo que exige tragar, señales de dolor respiratorio, toser o atragantarse, y residuos faríngeos, orales, o nasales.
En más de un 70 % de nuestros pacientes de SCA, la disfagia está asociada con recurrentes pulmonías por aspiración, la pulmonía por aspiración no es tan frecuente en pacientes alimentados por PEG o por tubo nasogástrico. Además, la pulmonía por aspiración fue la causa más frecuente de muerte en nuestra muestra de pacientes de SCA (en más del 60 % de nuestros pacientes de SCA). Estos resultados clínicos confirman informes anteriores respecto a que la alimentación por PEG, o por tubo nasogástrico permiten el mantenimiento del estado nutritivo y evitan la pérdida de peso, pero a largo plazo no garantizan la prevención de aspiración en los pacientes con disfagia neurogénica. Puesto que sabemos que la pulmonía por aspiración representa una complicación frecuente y causa de muerte en pacientes que padecen disfagia neurogénica (1) la práctica de PEG, y alimentación por tubo en las enfermedades neurodegenerativas (enfermedades del sistema nervioso central causadas por daño en células y tractos nerviosos) deben ser revisadas cuidadosamente, (2) debe considerarse al PEG y a la alimentación por tubo como una estrategia temporal, (3) se recomienda volver a una alimentación oral cuidadosa lo más pronto posible, y (4) a la investigación de la prevención de la pulmonía por aspiración debe de darse la misma importancia que a las investigaciones sobre el tratamiento sintomático de dicha pulmonía. En vista de los resultados clínicos de nuestro estudio, este tipo de investigación preventiva, indispensable en SCA2, SCA3 y SCA7, debe incluir estudios clínicos más completos y considerar las posibilidades de terapia rehabilitadora del tragado, teniendo en cuenta las consecuencias funcionales específicas de las lesiones en el tallo encefálico responsables del funcionamiento defectuoso del proceso de ingestión.
Figura 1: daño en los núcleos del tallo encefálico involucrados en el proceso de ingestión en SCA2, y SCA3:
LRT: núcleo reticular lateral. |
(A) Vista lateral de una sección mediosagital del cerebro humano. (B) Porción caudal del núcleo del trigemino mesencefálico (MEV) junto con el principal (PV) y los núcleos del trigemino motor (MOV). (C) Media porción del núcleo facial (VII) y porción rostral del núcleo reticular parvocelular (PCRT). (D) Media porción de los núcleos solitarios, núcleo trigeminal espinal (SPV), núcleo vagal de motor dorsal (DMV), núcleo del ambiguus (A), núcleo hypoglosal (XII), y zona intermedia reticular (IRZ). (E) El comisural (COM), y núcleos solitarios paracomisurales (PCOM), núcleo del ambiguus (A), el núcleo del trigeminal espinal (SPV), núcleo del hypoglosal (XII), y zona reticular intermedia (IRZ). Abreviaturas: PN: núcleos de Pontine. |
Nota: Los núcleos del tallo encefálico relacionados con la ingestión que sufren pérdida de células nerviosas en SCA2 y SCA3 están rodeados por líneas discontinuas y subrayadas por un sombreado gris.
Comentarios funcionales: La evaluación sensorial oral, la masticación, las actividades de transferencia linguales durante la llamada "fase preparatoria del proceso de ingestión" está regida por el mesencéfalo, los núcleos del trigeminal principales, espinales y de motor, y los núcleos facial e hypoglosal. El paso de comidas y fluidos hacia la cavidad oral durante "la fase lingual de tragar" está coordinada por el mesencéfalo, los núcleos del trigeminal principales, espinales, y de motor, y los núcleos facial, ambiguus, hypoglosal, solitario pigmentario y parvocelular, el núcleo reticular parvocelular, y la zona reticular intermedia. Los núcleos facial, ambiguus, hypoglosal, medio solitario, pigmentario solitario, y el núcleo comisural solitario, el núcleo reticular parvocelular, y la zona reticular intermedia son cruciales para el traslado de comidas y fluidos a través de la faringe durante "la fase faríngea del tragado", teniendo en cuenta que los ambiguus y los núcleos vagales dorsales de motor son cruciales para el transporte peristáltico desde el esófago al estómago durante "la fase esofágica del tragado".
Figura 2: daño en los núcleos del tallo encefálico involucrados en el proceso de la ingestión en SCA7:
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Figura 2: Los núcleos del tallo encefálico relacionados con la ingestión que sufren pérdida de células nerviosas en SCA7 están rodeados por líneas quebradas y subrayadas por un sombreado gris. Para abreviaturas y comentarios funcionales, véase la Figura 1. |
Agradecimientos: Este trabajo ha sido llevado a cabo gracias al apoyo del Deutsche Forschungs-gemeinschaft (RU 1215/1-1), la Deutsche Heredo-Ataxie-Gesellschaft (DHAG), la ADCA-Vereniging Nederland, y el Bernd-Fink Stiftung (Düsseldorf, Alemania).
(*) Las direcciones de los autores son:
1) Department of Clinical Neuroanatomy J. W. Goethe-University, Theodor-Stern-Kai 7, D-60590 Frankfurt/Main, Germany.
2) Department of Neurology, University Medical Center Groningen, NL-9700 RB Groningen, The Netherlands.
3) Center of Neurology and Hertie-Institute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, D-72076, Tübingen, Germany.
4) Laboratorium Pathologie Oost Nederland, Burg. Edo Bergsmalaan 1, NL-7512 AD Enschede, The Netherlands.
Desde la identificación en 1996 del gen defectuoso en la Ataxia de Friedreich, el principal trabajo emprendido por muchos laboratorios diferentes es intentar entender el mecanismo de la enfermedad, obtener modelos transgénicos de ratón, y diseñar y probar terapias para la enfermedad . La Ataxia de Friedreich es causada por la repetición de trinucleotido GAA, expansión localizada fuera de la región codificadora del gen. Por esta razón, la proteína codificada, llamada frataxina, es de tamaño normal pero se produce en las cantidades muy reducidas debido a la mutación de la expansión. Hemos demostrado, en un modelo de ratón, que el hecho de no tener nada de frataxina es letal en las fases tempranas del desarrollo embrionario. Por consiguiente, la enfermedad en los pacientes es consecuencia de tener cantidades muy pequeñas de la proteína frataxina.
La frataxina es una proteína de la mitocondria, un compartimiento celular dónde la energía, obtenida a través de los alimentos, se convierte en el combustible celular ATP, mediante el transporte de electrones a través de una estructura llamada cadena respiratoria. La función de la frataxina se ha clarificado en los dos últimos años. La frataxina es la principal acompañante y ligada a la proteína Isu1, una proteína mayor involucrada en el proceso de formación de los clusters hierro-azufre (Fe-S) (trabajo de los grupos de R. Lill, Alemania, F. Foury, Bélgica, y J.A. Cowan, EE.UU.). Estos clusters Fe-S, entre otras cosas, están involucrados en el transporte de los electrones en la cadena respiratoria para proporcionar energía a la célula. La deficiencia específica de clusters Fe-S en los tejidos de pacientes afectados por Ataxia de Friedreich (identificada ya en 1997 por el grupo de P. Rustin, París) es consecuencia directa de tener cantidades muy bajas de frataxina. El papel preciso de la frataxina no se conoce todavía, pero parece proveer de hierro a Isu1 para los clusters Fe-S. La idea mantenida durante muchos años, también por nuestro grupo, es que la deficiencia en clusters Fe-S es secundaria al estrés oxidativo (producción de moléculas tóxicas, llamadas radicales libres) probablemente NO es correcta.
Los enfoques terapéuticos actuales para la Ataxia de Friedreich, utilizando antioxidantes, como la idebenona, permanecen válidos como medida secundaria para atenuar las consecuencias de la deficiencia en frataxina. De hecho, en los pacientes, la idebenona muestra un efecto protector ante la enfermedad cardiaca asociada a la Ataxia de Friedreich. Como ya informamos, hemos demostrado que la idebenona prolonga la supervivencia de nuestro modelo de ratón Friedreich con cardiomiopatía, incluso en ausencia completa de frataxina en el corazón. Hemos ido más allá y hemos confirmado este efecto protector por ecocardiografía, pero también se demostró que este efecto protector no corrige el defecto de Fe-S primario.
Probamos, entonces, en nuestras modelos del ratón, otras substancias farmacológicas que pudieran combatir el estrés oxidativo (también de los llamados antioxidantes) para intentar encontrar otras moléculas terapéuticas. A diferencia de la idebenona, otros dos antioxidantes muy potentes, no tuvieron efecto en la cardiomiopatía ni en la supervivencia de los ratones. Esto, nos lleva a investigar cómo el estrés oxidativo (producción de moléculas tóxicas llamadas radicales libres, que normalmente se genera en cada célula a bajos niveles) contribuye a la enfermedad en nuestros diferentes modelos de ratón. Para nuestra sorpresa, no medimos ningún incremento de daño por radicales libres en las membranas celulares o en las proteínas (daño específico producido por estas moléculas tóxicas) de los diferentes tejidos en los modelos de ratón afectados por la enfermedad. Un efecto claro de la ausencia de frataxina, en los pacientes de Ataxia de Friedreich y en los modelos de ratón, es la acumulación anormal de hierro en la célula, particularmente en la mitocondria (la central celular de energía). Una hipótesis, que ha prevalecido durante muchos años, es que esta cantidad anormal de hierro contribuye a la formación de moléculas tóxicas cuando entra en contacto con oxígeno y actúa como si estuviera oxidando a la célula. Así que, además de prácticas terapéuticas utilizando antioxidantes, otras vías, a tener en cuenta, apuntaron a quitar hierro (usando quelantes férricos). Sin embargo, por lo menos en los modelos de ratón, esta acumulación anormal no parece generar moléculas tóxicas en el corazón, demostrando que la acumulación de hierro no es la consecuencia principal de la enfermedad.
¿Qué nos dicen estos resultados? En modelo de ratón deficiente de frataxina, el hierro no parece ser muy tóxico para la célula, ni aparece una cantidad anormal de estrés oxidativo, aunque en estos ratones se reproducen muchas características de la enfermedad humana. Por consiguiente, es importante considerar e investigar otras posibilidades terapéuticas, no sólo antioxidantes y quelantes férricos, que han sido las vías principales de investigación en los últimos años. No obstante, teniendo en cuenta que la idebenona ha demostrado ser útil, las investigaciones con antioxidantes y quelantes férricos deben continuar siendo exploradas. Además, el estrés oxidativo probablemente juegue un papel en la enfermedad humana.
Una pregunta, surgida al ver estos resultados, es si la idebenona está trabajando como antioxidante, o no. La idebenona también es capaz de ayudar en la producción de energía proporcionando apoyo al transporte de electrones en la cadena respiratoria. Como no hay estrés oxidativo en los ratones, la idebenona probablemente trabaja ayudando a la producción de energía, en lugar de como antioxidante de las moléculas tóxicas.
Sin embargo, en las células de los pacientes, la idebenona probablemente trabaje en ambas formas. La idebenona claramente ayuda a atenuar la enfermedad cardiaca asociada con Friedreich, y por consiguiente, esta terapia debe seguir siendo utilizada en los pacientes. A pesar de un efecto positivo claro en la enfermedad cardiaca en los ensayos abiertos realizados, la mayoría de los países aún requieren resultados positivos de un estudio a doble ciego en pacientes para lograr una mayor autorización de la idebenona, como terapia para la Ataxia de Friedreich, en el mercado farmacéutico. Además de los esfuerzos encaminados a conseguir esta autorización, la comunidad investigadora necesita ampliar ar la búsqueda para conseguir nuevos tipos de terapias. El encontrar compuestos farmacéuticos de Isu1, acompañante de la frataxina, presente en los pacientes de Friedreich, que busca desesperadamente a su proteína-compañera, es ciertamente una valiosa estrategia de investigación para futuras terapias en la Ataxia de Friedreich.
(*) La dirección completa del autor es:
Institut de Génètique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire.
Department of Molecular Pathology.
1, rue Laurent Fries, BP 10142,
67404 Illkirch Cedex.
Francia.
Notas del traductor sobre abreviaturas:
FA = Ataxia de Friedreich (iniciales de Friedreish's Ataxia).
FRDA = Gen anómalo en la Ataxia de Friedreich.
ADN = Ácido Desoxirribo-Nucleico. El ADN es la "copia maestra" de la información genética, que permanece en "reserva" dentro del núcleo.
ARN = ARN corresponde a las siglas de Ácido Ribo-Nucleico. El ARN es la "copia de trabajo" de la información genética.
ARN mensajero = El ARN va como un mensajero al citoplasma y allí el ribosoma traduce los genes a proteínas. Por eso, ese ARN capaz de llevar el mensaje
desde el núcleo al citoplasma se llama ARN mensajero.
SNC = Sistema Nervioso Central.
ISC = Cluster hierro-azufre (iniciales de Iron-Sulfur Cluster).
ISC's = Clusters hierro-azufre (en plural).
La ataxia de Friedreich (FA) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva caracterizada por nurodegeneración progresiva, por una cardiopatía hipertrófica, y por un riesgo incrementado a sufrir diabetes mellitus. Los pacientes presentan corrientemente anormalidades esqueléticos tales como pie cavo y cifoescoliosis.
Los primeros síntomas aparecen generalmente en la niñez, no obstante, el inicio puede variar desde la infancia a la edad adulta. La pérdida progresiva de coordinación y equilibrio da lugar, en el futuro, a la necesidad de uso de una silla de ruedas y de ayuda para realizar las actividades diarias de la vida. La capacidad de comunicarse se ve comprometida por problemas en la articulación de las palabras (disartria). En algunos casos, en el futuro, deterioran la comunicación, aún más, la pérdida visual, debida a atrofia de los nervios ópticos, y la pérdida auditiva. La función cognoscitiva no se ve afectada, y no es inusual ver a pacientes de Ataxia de Friedreich teniendo éxito en las Universidades a pesar de sus problemas físicos. Además de la implicación del sistema nervioso, otras manifestaciones clínicas de la enfermedad pueden agravar substancialmente el cuadro clínico. Algunos pacientes tienen una cardiomiopatía muy severa, que puede incluso provocar la muerte por arritmia o insuficiencia cardiaca. Las complicaciones de la diabetes pueden contribuir a dificultar la enfermedad.
La prevalencia de la Ataxia de Friedreich en personas de origen de raza blanca está alrededor de 2 a 3 por cada 100.000 nacimientos. Por tanto, una enfermedad de las denominadas raras.
Como es el caso de casi todas las enfermedades neurodegenerativas, actualmente, no hay tratamiento para detener la progresión de la Ataxia de Friedreich. En la actualidad no existen tratamientos sintomáticos eficaces para este desorden, como los hay, por ejemplo, para la enfermedad de Parkinson. Las terapias física y ocupacional, la logopedia, y los tratamientos de las complicaciones cardiacas y de la diabetes, de hecho, permiten mejorar la calidad y duración de vida de los afectados por esta enfermedad, sin embargo, el proceso neurodegenerativo continúa implacablemente su marcha progresiva.
Solamente desde la investigación puede llegar una solución al sufrimiento de los pacientes de Ataxia de Friedreich y de sus familiares. Casi diez años después del descubrimiento de la mutación génica causante de la enfermedad, ahora estamos en un tiempo crítico para la investigación. El conocimiento acumulado sobre causas y mecanismos celulares y moleculares subyacentes en la Ataxia de Friedreich, junto con el desarrollo de nuevos acercamientos en terapia farmacológica, celular, y molecular, pueden proporcionar ahora nuevas posibilidades de detener esta enfermedad.
El gen de la Ataxia de Friedreich (FRDA) codifica una proteína de 210 aminoácidos, llamada frataxina. Este gen se expresa en todas las células, pero el nivel de expresiones varía en diversos tejidos y durante el desarrollo. La frataxina se localiza dentro de las mitocondrias, orgánulos intracelulares donde tiene lugar la respiración celular, así como otras funciones metabólicas. La Ataxia de Friedreich es consecuencia de un déficit de frataxina. La mutación causante de la enfermedad en la mayoría de los pacientes es una expansión de repetición de tiplete GAA en el primer intron del gen. El número de tripletes GAA en cromosomas normales es menor a 35 a 40, generalmente 8 o 9. Los cromosomas de afectados por la enfermedad llevan de 90 a más de mil tripletes, normalmente varios centenares. Los afectados son homocigotos para esta expansión, mientras que los portadores son heterocigotos. Los alelos expandidos son inestables durante la transmisión de padres a hijos, y también en diversos tejidos durante el desarrollo.
La expansión GAA inhibe la expresión del gen de la frataxina porque altera la estructura del ADN parar la síntesis del ARN mensajero. En el lugar de la expansión GAA, el ADN tiene una tendencia a doblarse sobre sí mismo y a adoptar una complicada estructura helicoidal triple que no permite el avance del ARN polimerasa. Esta estructura helicoidal triple está en equilibrio con la fisiológica doble hélice. El ADN fluctúa entre estos dos estados, pero solamente la doble hélice fisiológica permite la expresión del gen. La hélice triple se vuelve más estable a expansiones mayores. Por consiguiente, la disminución de la expresión de de frataxina se relaciona con el incremento de tripletes GAA. De acuerdo con ello, la edad de inicio y la severidad de la enfermedad es determinada, por lo menos en parte, por la amplitud de repetición de la expansión de tripletes.
La mayoría de los pacientes tiene los niveles de frataxina alrededor del 5 a 10 por ciento de lo normal. Los casos más suaves y tardíos de inicio pueden tener hasta 20 a 25 %. Los portadores heterocigotos sanos tienen más del 50 por ciento de lo normal y no tienen ninguna señal o síntoma de la enfermedad. Si el gen de la frataxina es eliminado en los ratones modelo, animales en los cuales esta proteína está totalmente ausente, mueren durante el desarrollo embrionario, demostrando el papel esencial de la pequeña cantidad residual de frataxina elaborada en los pacientes de Ataxia de Friedreich. Estos resultados sugieren dirigir los posibles acercamientos terapéuticos a restaurar los niveles de frataxina. Si fuera posible aumentar la producción de frataxina en los pacientes, posiblemente se podría detener el curso de la enfermedad, y quizá, incluso, inducir alguna mejoría. Un incremento en la producción de frataxina podría obtenerse:
1- A través de terapia de reemplazo de gen: introduciendo en las células del paciente un gen de la frataxina sin la expansión GAA.
2- Apuntando a la frataxina directamente. No obstante, la proteína debe modificarse de tal manera que sea capaz de alcanzar las células nerviosas afectadas por
la enfermedad y sus mitocondrias celulares.
3- Interviniendo en la expansión GAA con moléculas capaces de desestabilizar la estructura helicoidal triple y cambiar el equilibrio hacia la doble hélice
fisiológica, que permita la expresión de la frataxina. Algunos derivados de pyrrol-imidazol de poliamida pudieran tener este tipo de propiedades.
Estos acercamientos están actualmente bajo estudio en laboratorios de investigación en Europa, América y Australia.
Además, las posibilidades de tratar la enfermedad pueden venir de los estudios sobre la función de la frataxina. En la mitocondria de los organismos vivos con un solo núcleo (eucariotas) está presente una proteína que corresponde a la frataxina. Los homólogos de la frataxina también están presentes en muchas bacterias. La función de la frataxina parece estar relacionada con el importante papel de la mitocondria en el metabolismo férrico. De hecho, la mayoría del hierro se utiliza en la mitocondria para la síntesis de dos estructuras químicas esenciales: el hemo y los clusters hierro-azufre (ISC). El hemo liga oxígeno en la hemoglobina y es contenido en muchos componentes de la cadena respiratoria (citocromos). Estos clusters hierro-azufre son cofactores esenciales para varias enzimas, en particular la aconitasa y los complejos I, II, y III de la cadena respiratoria. Las formas citosólicas de aconitasa también contienen un cluster (ISC) y tiene un papel central en el control de la homeostasis férrica que depende directamente de la presencia de este ISC.
El papel de la frataxina ha sido claramente demostrado en la síntesis de ISC's, en particular a través de su interacción con Isu1, una proteína que funciona como un andamio en el cual son agrupados los ISC's. La frataxina también pudiera tener un papel directo en la síntesis del hemo, pero esto todavía está en duda. Un déficit en frataxina causa una disminución importante en la síntesis de ISC y, por consiguiente, un déficit funcional de las enzimas que necesitan estos cofactores. Así, son particularmente afectados el metabolismo de energía y la cadena respiratoria.
Para llevar a cabo su función es posible que la frataxina actúe como un acompañante férrico. Se ha propuesto que, ligando hierro en la mitocondria, lo protege de las especies de oxígeno reactivo que son particularmente abundantes en este compartimiento y lo hace bio-disponible para la síntesis de ISC's y hemo. De acuerdo con esta hipótesis, en la mitocondrias deficientes en frataxina, tanto de ratones modelo experimentales como en células cardiacas de pacientes de Ataxia de Friedreich, se observa una acumulación de hierro oxidado en las mitocondrias.
Cuando el hierro no es protegido por la frataxina, entra en contacto con un superóxido y
peróxido de hidrógeno que se generan en la mitocondria, formando radicales libres tóxicos
como el radical OH a través de la reacción de Fenton. Por consiguiente, se puede añadir un
daño oxidativo, y posiblemente agrava el déficit de energía y la respiración celular. Puede
tener lugar un círculo vicioso: en el cual una disfunción de la cadena respiratoria produce
superóxido, que reacciona con el hierro generando radicales libres, dañando cada vez más, y
más, a la misma cadena respiratoria.
Basado en los estudios anteriores, pueden proponerse acercamientos terapéuticos dirigidos al control de radicales libres y a la activación de la cadena respiratoria.
Una posibilidad misteriosa e intrigante sería la utilización de pequeñas moléculas capaces de reemplazar la frataxina, ligando y protegiendo el hierro mitocondrial y aumentando su bio-disponibilidad. Concerniente a moléculas antioxidantes y a estimulantes de la cadena respiratoria, algunos derivados de la coenzima Q (idebenona y CoQ-10) ya ha dado resultados prometedores, no sólo en los modelos experimentales de ratón, sino también en ensayos clínicos, por lo menos en la cardiomiopatía de la Ataxia de Friedreich. Finalmente, se ha automatizado un testador para evaluar un gran número de moléculas respecto a su capacidad para corregir las consecuencias funcionales de la deficiencia en frataxina.
Una amplia posibilidad de tratar la Ataxia de Friedreich puede venir de las terapias celulares, en particular del uso de células madre. Este acercamiento todavía tiene muchos problemas. Uno de los mayores obstáculos sería la extensión de la neurodegeneración de la enfermedad (afectando a múltiples órganos), la cual exigiría entregar las células difusamente en el sistema nervioso central de los pacientes. Los problemas adicionales involucran todos los pasos de una posible terapia celular, incluido el hallazgo de la mejor fuente celular, el tratamiento óptimo de las células antes del trasplante, y las mejores modalidades de trasplantación. Para un acercamiento racional, deben ser evaluadas las células embrionarias así como las fetales y las adultas. Las células madre adultas de otros tejidos distintos el sistema nervioso central (SNC) también debieran ser consideradas. Deben evaluarse rigurosamente las posibilidades de trans-diferenciación, retro-diferenciación o fusiones de células madre de tejidos adultos diferentes. Las modalidades para promover la difusa entrega de células a todas las áreas afectadas del sistema nervioso central (SNC) necesitan ser investigadas. Lo bueno del caso sería que la investigación con células madre en la actualidad es tan activa y productiva que una posible aplicación para la Ataxia de Friedreich está en alza cada vez más.
Todos los antedichos acercamientos terapéuticos deben probarse en los modelos animales de la enfermedad antes de ser propuestos para uso clínico. De ahí, la importancia de generar modelos animales apropiados. Éstos no sólo son esenciales para este propósito, sino también para el fin, más general, de estudiar la patogénesis del desorden y la función de la frataxina. La letalidad embrionaria de los ratones totalmente carentes de frataxina, ha impuesto generar modelos diferentes. La condicional técnica knock-out que sólo lleva a la supresión del gen de la frataxina en un momento preciso y en tejidos específicos, ha permitido desarrollar ratones modelo para la cardiomiopatía y para la neurodegeneración causadas por la deficiencia de frataxina. Estos modelos son claramente útiles para evaluar productos farmacológicos, terapias génica y proteica, y acercamientos con células madre.
Un modelo de ratón knock-out en el cual se ha introducido una expansión GAA en el endógeno gen de la frataxina, expresa aproximadamente el 25 por ciento de los niveles de frataxina natural. Esta cantidad es suficiente para prevenir el desarrollo de señales clínicas y síntomas durante la vida del ratón. Sin embargo, a través de la expresión del gen que perfila los métodos, en estos ratones se halló que tienen una compleja respuesta homeostática compensatoria a la deficiencia de frataxina, la cual está proporcionando datos importantes en la patogénesis. Además, este modelo puede utilizarse para evaluar compuestos farmacológicos que actúen sobre las repeticiones GAA como las poliamidas de pirrol-imidazol.
Otros modelos de ratón trasgénico, actualmente en desarrollo, utilizan la pequeña técnica inhibitoria ARN para disminuir ampliamente los niveles de frataxina. Son diseñado modelos ARNsi de tal manera que permitan al experimentador variar a voluntad los niveles de frataxina, y, por consiguiente, evaluar cuán reversible es el daño inducido por la deficiencia en dicha proteína.
Para aprovechar estas nuevas posibilidades terapéuticas ofrecidas por la investigación básica, necesitamos diseñar protocolos clínicos rigurosos para evaluar a los pacientes de Ataxia de Friedreich en los ensayos clínicos. Hay, en particular, una necesidad de una fiable y reproducible escala clínica de valoración que pueda ser utilizada por los investigadores en los diferentes centros. Esto es muy importante, porque la escasa prevalencia de la Ataxia de Friedreich hace necesario utilizar multicentros para emprender ensayos clínicos reclutando un número suficiente de pacientes para obtener resultados significativos.
Una escala clínica validada apropiadamente será parte de un protocolo mayor, que también incluirá instrumentos para evaluar calidad de vida, capacidades funcionales, y algunos biomarcadores. Éstos son marcadores directos de la patología subyacente en la enfermedad. Los biomarcadores pueden incluir imágenes cuantitativas, así como datos bioquímicos y parámetros neurofisiológicos. En esto se considera, espectroscopia por resonancia magnética y marcadores del daño oxidativo en sangre y orina, que ya se han utilizado en estudios piloto y han mostrado su utilidad potencial. Otras técnicas, como imágenes de tensor de difusión, potenciales evocados, algunos reflejos como el del parpadeo, son prometedores y necesitan ser investigadas.
En conclusión, nuestro conocimiento actual sobre la etiología y patogénesis de la Ataxia de Friedreich, obtenido gracias al descubrimiento del gen en 1996, junto con el reciente progreso espectacular en farmacología y en biología molecular y celular, permiten ahora encarar un gran proyecto para desarrollar y evaluar tratamientos para la Ataxia de Friedreich. Tal proyecto, si resultara exitoso, también tendría impacto, tanto en avances científicos como en modelos de organización, en otros desordenes neurodegenerativos raros o menos raros. No obstante, para tener oportunidades reales de éxito, es necesario un mayor esfuerzo para reunir las diferentes competencias científicas y clínicas y obtener el apoyo material suficiente.
Actualmente, un buen número de excelentes equipos de investigación está involucrado en la investigación básica y clínica en Ataxia de Friedreich, muchos en Europa y cada vez más en América y en Australia. Cada uno de estos grupo puede aportar su propia contribución original, la cual será potencialmente importante para el resultado final. Si fuéramos capaces de estimular a los grupos de investigación en áreas como la farmacología experimental, bioquímica de los ácidos nucleicos, bioquímica proteica, biología celular... unir este proyecto... las posibilidades tocantes a una terapia para la Ataxia de Friedreich se harían más reales.
Prof.. Massimo Pandolfo.
Service de Neurologie.
Université Libre de Bruxelles - Hôpital Erasme.
Brussels, Belgium,
La terapia génica ha sido definida como la transferencia de material genético (usualmente un fragmento de ADN) al interior de las células de un paciente con el objetivo de curar la enfermedad, o, al menos, enlentencer la progresión la misma mejorando el estad clínico del paciente. Para enfermedades hereditarias recesivas, que son las causadas por una mutación en un gen particular que lo convierte en no funcional, la terapia génica consiste en la introducción de una versión sana de gen defectuoso, o perdido, dentro de las células afectadas. Para enfermedades hereditarias dominantes, en las cuales el gen mutado usualmente convierte en "tóxicas" proteínas, las cuales envenenan la célula, la terapia génica pretende disminuir la expresión de los genes mutantes a través de la introducción de genes "interferentes". Estas enfermedades hereditarias, relativamente raras, tanto recesivas como dominantes son denominadas "monogénicas", puesto que la mutación en un gen es suficiente para causar la patología.
Muchas enfermedades neurológicas y neuromusculares hereditarias, incluyendo las ataxias, pertenece a este grupo de enfermedades "monogénicas".
Por consiguiente, la introducción o la precipitación de un gen debe tener un efecto terapéutico. Sin embargo, otras enfermedades neurológicas, con una incidencia más alta, son "multigénicas" y "multifactoriales", pues resultan probablemente de una combinación de rasgos genéticos y de factores ambientales. En estos casos, la terapia génica puede también ser útil con la transferencia de genes capaces de modificar pasos cruciales en el proceso patógeno o de compensar las funciones alteradas en las células afectadas. Esto requiere, obviamente, una comprensión profunda de la enfermedad, así como un conocimiento amplio del genoma humano a nivel funcional. En todos los casos, la terapia génica confía en la distribución del material genético "terapéutico" a todas las células afectadas de un paciente. La idea básica subyacente en terapia génica es engañosamente simple, pues la tecnología existente detrás de ella es verdaderamente difícil. Todavía no se ha solucionado completamente el complejo desafío de conseguir situar esos genes terapéuticos en las localizaciones adecuadas, y después, que su expresión se mantenga en un nivel apropiado durante un suficiente periodo de tiempo, cerciorándose de que no activen funciones perjudiciales. Los obstáculos en este acercamiento han sido ciertamente mayores de lo esperado. La investigación en terapia génica comenzó a prosperar a finales de los años 80 y principios de los 90, generando grandes esperanzas, e incluso mayores expectativas. Quizás, la excesiva valoración de algunos resultados preliminares condujo a la opinión equivocada de que la terapia génica era un campo más maduro y exitoso de cuanto realmente era. Entonces, los reveses en algunos ensayos clínicos tempranos condujeron al escepticismo. Ahora puede haber una amplia opinión pública al respecto de que la terapia génica está fallando en satisfacer sus promesas, y que, en general, ha fracasado, o es aún peligrosa en comparación con otros acercamientos terapéuticos experimentales. En mi opinión, esta visión pesimista no está justificada, y hay una tecnología biomédica altamente prometedora en el desarrollo del la terapia génica.
De hecho, otras tecnologías médicas también han atravesado periodos difíciles, y la terapia génica no es diferente en este sentido. El desarrollo de anticuerpos monoclonales como agentes terapéuticos es un caso similar, el cual también estuvo acompañado tanto de ciclos de entusiasmo como de negativismo. Así, las expectativas iniciales dieron paso a una profunda frustración cuando los primeros ensayos clínicos no fueron exitosos. Sin embargo, aquellos estudios iniciales ayudaron a identificar problemas que fueron solventados eventualmente, permitiendo el actual éxito clínico (y también comercial). Otro ejemplo lo pueden proporcionar las actuales expectativas puestas en las células madres y en la medicina regenerativa, que quizás también sea pronto seguida por una onda de escepticismo de no aparecer aplicaciones clínicas con rapidez. No hay milagros en biomedicina y deberíamos ser conscientes de que se requiere bastante tiempo para desarrollar cualquier tipo de nueva terapia.
Para la terapia génica, han de ser cuidadosamente considerados tres importantes aspectos: la elección del gen terapéutico, lo cual depende del conocimiento básico sobre cada enfermedad; las características de las células "diana" que son afectadas; y la elección del "vector", que es el vehículo transportador del gen terapéutico. El desarrollo del vector es indudablemente uno de los puntos más críticos en lo que concierne a la mejora de la terapia génica. La disponibilidad de sistemas de liberación, sin que causen serios efectos adversos tóxicos, es crucial para el éxito de la terapia génica.
Estos procedimientos de transferencia génica pueden clasificarse en dos categorías: vehículos de liberación viral y no viral. La liberación viral consiste en introducir agentes terapéuticos en virus ampliamente modificados para eliminar su contenido dañino. La liberación no viral se realiza adjuntando genes terapéuticos a lípidos o polímeros. Hoy en día, los vectores basados en muchos sistemas virales diferentes constituyen la mejor elección para la liberación eficiente de genes a la mayoría de las células diana. Esto no es sorprendente, cómo los virus han aprendido a introducir genes en el interior celular desde hace millones de años. Los vectores virales también ofrecen la ventaja de ser fácilmente ingeniados para asegurar dianas específicas en tipos celulares seleccionados. La alta eficiencia y selectividad de vectores virales es particularmente importante cuando consideramos la transferencia génica al sistema nervioso, que está constituido por muchos tipos celulares distintos, y relativamente aislado por la barrera hematoencefálica. Sin embargo, la tarea de desmantelar virus para que carezcan de cualquier efecto adverso es también bastante desafiante. Es probable que en el futuro las terapias génicas también utilicen innovaciones para mejorar la eficiencia de vectores no virales, posiblemente construyéndolos sobre un detallado conocimiento de los vectores virales. El continuo desarrollo de "nanotransportadores" sintéticos similares a virus puede ser particularmente prometedor en este aspecto. Como mencionamos antes, la terapia génica usualmente requiere la expresión a largo plazo del gen terapéutico. Para mantener una expresión génica sostenida, el vector debe permanecer dentro del núcleo celular largo periodo de tiempo. Existen dos aproximaciones para conseguir esto. Una implica la integración del vector dentro del ADN hospedador. La otra recurre al uso de vectores que se comportan como "epitomas" estables (trozos similares a minicromosomas de ADN mantenidos dentro del núcleo celular diana como elementos independientes, no integrados, dentro del ADN hospedador). Algunos tipos de virus (incluyendo los denominados retrovirus, lentivirus y virus adeno-asociados) son particularmente eficientes en insertar su genoma en el ADN hospedador, y, por lo tanto, son propicios para el desarrollo de vectores "integradores", que ahora están siendo muy usados para transferir genes a una variedad de tejidos y órganos, incluyendo el cerebro en animales experimentales. Sin embargo, estos vectores tienen dos limitaciones notorias. De una parte, son capaces de empaquetar solamente una pequeña cantidad de ADN, lo que es una seria restricción para la elección del gen terapéutico. Por otra parte, existe el peligro de que el vector se en inserte en una localización equivocada en el ADN hospedador con consecuencias potencialmente catastróficas.
Precisamente, el más excepcional éxito en terapia génica humana, hasta la fecha, ha sido ensombrecido por la aparición de cáncer debido a este tipo de "mutagénesis insercional". Los niños afectados de una rara y fatal enfermedad genética, que les deja sin una respuesta inmune, fueron curados en un ensayo clínico de terapia génica usando un vector "integrador" (en este caso un vector retroviral). Sin embargo, algunos de estos niños desarrollaron posteriormente leucemia (un cáncer debido a la sobre proliferación de ciertas células sanguíneas) como resultado de la terapia génica (probablemente por la combinación de la mutagénesis insercional causada por el vector retroviral en sinergia con el efecto proliferativo del gen terapéutico utilizado en este ensayo).
En contraste, los vectores mantenidos como "episomas" dentro del núcleo celular no alteran el ADN hospedador, y de este modo evitan las complicaciones de la mutagénesis insercional. Estos vectores episomales pueden también conducir a la expresión persistente del gen terapéutico, especialmente en células que no se dividen como neuronas y células musculares. Los vectores herpes-virales son particularmente interesantes en este aspecto, debido a que tienen la capacidad de acomodar una gran cantidad de ADN terapéutico (hasta 150 kb).
De este modo, estos vectores virales de alta capacidad se ajustan muy bien a transferir combinaciones de varios genes terapéuticos al interior de las células diana. Igualmente, estos vectores también tienen una ambiente suficiente para todo el loci genómico (los genes "reales", tal y como están en los cromosomas humanos), mientras que el resto de los vectores deben llevar copias de ADN (que son versiones artificialmente condensadas de genes, perdiendo todos los elementos responsables de la regulación de sus expresiones). La transferencia de todo el loci genómico (el gen "real", y no la versión "condensada") puede facilitar una regulación próxima a la fisiológica de la expresión de genes terapéuticos. Además, uno tipo de estos vectores (aquellos derivados de un tipo de virus particular conocidos como herpes simple 1) mostrando una marcada preferencia por las dianas neuronales, siendo capaces de transportar a lo largo de conexiones interneuronales. En particular, neuronas dentro de la raíz del ganglio dorsal, médula espinal, tallo cerebral, y núcleos cerebrales profundos, así como células de Purkinje en la corteza cerebelar, las cuales están normalmente afectadas en las ataxias hereditarias, son especialmente susceptibles a la transducción de genes por estos vectores herpe-virales. Por tanto, estos vectores herpe-virales pueden ser vehículos muy convenientes para la terapia génica de ataxias espinocerebelares.
Las actuales mejoras en tecnologías de vectores y su aplicación extensiva en células cultivadas y animales experimentales, incluyendo algunos modelos de enfermedades neurológicas, sugieren que la terapia génica comenzará a ser viable en la práctica clínica en neurología. Sin embargo, debemos mantener en mente que hay un enorme hueco entre el primer resultado mostrando la factibilidad de un protocolo de terapia génica en un modelo animal experimental (el denominado "principio de prueba") y su eventual implementación clínica. En primer lugar, los modelos animales de enfermedades neurológicas, usualmente ratones transgénicos, difieren de la correspondiente enfermedad humana en muchos aspectos que pueden ser terapéuticamente importantes. En el futuro, estos modelos animales tienen que ser sustancialmente mejorados para que se aproximen más a la enfermedad humana. Adicionalmente, se requiere también mucha investigación para dirigir aspectos como la dosificación del vector, la ruta de liberación (lo que es difícil de extrapolar de estudios con pequeños animales), la seguridad del procedimiento, y la monitorización de los posibles efectos adversos en humanos durante largos periodos. La continua exposición a transgenes de larga vida incrementa la posibilidad de sutiles propiedades tóxicas que se pongan de manifiesto a largo plazo. Debe ser puesto también especial énfasis en la respuesta del sistema inmune a la terapia génica, puesto que la exposición previa a virus similares al vector puede influir la reacción al agente transferente.
En cualquier caso, podemos anticipar que la terapia génica no será ninguna "píldora milagrosa", sino otro protocolo terapéutico aceptado. Probablemente la terapia génica solamente será exitosa si se integra dentro de una amplia aproximación al manejo de la enfermedad. Así, la terapia génica podría ser combinada (y de este modo potenciada), con tratamientos farmacológicos convencionales, así como de estrategias de reemplazo celular, fisioterapia y rehabilitación. Lejos de cualquier expectativa, la investigación en terapia génica es una prometedora avenida para la innovación terapéutica.
* La dirección completa del autor es:
Departamento de Biología Molecular.
Universidad Autónoma de Madrid.
28049 Madrid, España.
E-mail: javier.diaznido@uam.es
En los últimos dos años Ataxia-UK ha estado activa intentando comprometerse en deliberaciones con pacientes con ataxia, cuidadores, y médicos, en orden a intentar y efectuar algunas transformaciones que, esperanzadamente, conduzcan a mejoras en la atención a pacientes con ataxia en el Reino Unido. Nos han pedido que compartamos estas experiencias a través del boletín de Euro-Ataxia. Dos iniciativas particulares, que enfocaremos en este artículo, son el establecimiento de Centros de Excelencia de Ataxia, y el valor de reuniones regulares de la cumbre de neurólogos clínicos del país con fuerte interés en ataxia.
Centros de Excelencia de Ataxia:
Una de las nuevas iniciativas en las cuales Ataxia-UK está trabajando es el desarrollo de Centros de Excelencia para el tratamiento de pacientes con ataxia. La idea vino de debates con atáxicos sobre sus problemas y necesidades. Tuvimos una junta a la que invitamos a pacientes de ataxia y a sus cuidadores y/o familiares. Se pidió al grupo deliberar sobre los problemas con el sistema actual y exponer cómo podría mejorarse la situación. Algunos ejemplos de problemas encontrados en la actualidad incluyen la falta de conocimiento o interés en las ataxias entre los profesionales médicos, falta de seguimiento citas consultivas con los neurólogos, falta de referencias a fisioterapeutas, y ningún conocimiento de las ataxias entre los profesionales de atención sanitaria ni del público en general.
Luego, celebramos una reunión de profesionales médicos con especialización en ataxias. En esta reunión, en el 2004, todos acordamos que merecía la pena un Centro de Excelencia, y las deliberaciones giraron en torno a cómo debía constituirse. La mayoría de los médicos presentes eran neurólogos, pero también invitamos a otras personas, como investigadores involucrados en ensayos clínicos, genetistas, y un fisioterapeuta. En las reuniones siguientes se desarrolló un conjunto de criterios que deben cumplir estos Centros especializados de Excelencia. También se acordó que Ataxia-UK emitiera certificados acreditativos a los Centros que cumpliesen tales criterios.
Criterios para un Centro Acreditado Ataxia-UK:
1. Involucración de clínico/s con interés y experiencia en ataxia durante varios años, viendo por lo menos un promedio de 8 pacientes de ataxia por mes. En este
contexto "pacientes de ataxia" se define como personas con ataxia como su síndrome clínico predominante.
2. Involucración de clínico/s con experiencia de investigación en ataxias, o que puedan proporcionar evidencias de su puesta al día en los recientes desarrollos
investigadores en ataxias.
3. Acceso para todos los pacientes a todas las pruebas de diagnóstico, disponibles en la actualidad, tanto genéticas como no-genéticas. Es importante que los
pacientes atendidos en cualquiera de estos Centros tenga acceso a las pruebas de diagnóstico más modernas y que en todos estos Centros haya igualdad en la
disponibilidad de pruebas. En algunos casos, por ejemplo para las pruebas genéticas raras, puede ser apropiado que las pruebas sean llevadas a cabo a través de
un solo Centro. Las pruebas deben incluir todo lo relativo a la obtención de imágenes, neurofisiológicas, bioquímicas, inmunológicas, y genéticas.
4. Seguimiento (por lo menos una vez al año) con continuidad de Dr. (es decir: consulta con el mismo neurólogo por lo menos 3 o 4 visitas).
5. Buen manejo del diagnóstico y otras informaciones sensibles.
6. Evidencia de referencia de un buen servicio de apoyo que incluya fisioterapeuta, terapeutas ocupacionales, y logoterapeutas.
7. Referencia directa a otros servicios clínicos especializados (por ejemplo: cardiólogos, ortopedistas, psiquiatras, oftalmólogos, etc) con potencial para los
casos pertinentes.
8. Evidencia de buena comunicación con la atención primaria.
Ejemplos de buena práctica:
a) Correspondencia regular con cartas clínicas enviadas antes de pasar un mes de la consulta.
b) Envío a los Drs. de atención primaria de copias de la correspondencia habida con otros especialistas.
c) Contacto telefónico con los doctores de atención primaria.
d) Copiado de las cartas a los pacientes, cuando sea útil.
e) Las copias de cartas enviadas a los doctores de atención primaria, también han de ser enviadas a otros profesionales que trabajan con el paciente (por
ejemplo, fisioterapeuta) cuando sea pertinente.
f) Ha de ser enviada al doctor de atención primaria una breve información sobre el historial del paciente cuando se realice un diagnóstico, para ayudar al doctor
en la atención al atáxico y, por ejemplo, ayudarle a distinguir qué síntomas son parte de la enfermedad.
g) El envío de cualquier hoja informativa útil (por ejemplo, las hojas informativas de Ataxia-UK).
9. Evidencia de enlaces con/y apoyo de neurólogos pediátricos locales.
10. Evidencia de un sistema para proporcionar información médica, de apoyo, y asesoramiento, para atáxicos, familiares, y cuidadores, entre las visitas a la clínica.
11. Voluntad para meter la información del paciente en una base de datos local.
12. Voluntad para colaborar con otros Centros de investigación en ataxia (por ejemplo, para el protocolo de ensayos, validación de nuevos genes, u otros
proyectos de investigación).
13. Preparación para aceptar la referencia del GP (?) de los pacientes no locales.
14. Evidencia que el NHS Trust (Organismo de Sanidad Británico) apoye el desarrollo de un Centro de Ataxia.
15. Acuerdo para llevar a cabo un sistema supervisado anual basado en la retroacción del paciente.
16. Voluntad para asistir a la reunión anual de Centros de Ataxia (para resolver los problemas participando en los debates de la investigación).
Un Centro de Ataxia en el Hospital Nacional, en Londres:
Uno de los primeros Centros ha sido abierto ahora en el Hospital Nacional, en Londres. La Dr. Paola Giunti y el Profesor Nick Wood son los neurólogos responsables del Centro de ataxia. Una clínica de ataxia bimensualmente asume plaza con estos neurólogos. Así como todos los criterios, antes detallados, otro beneficio de esta clínica es el amplio tiempo de consulta (significando más información para recabar, así como permitir la posibilidad de debatir la investigación y los problemas del paciente), y referencias a los especialistas nombrados. Otro rasgo de esta clínica, apreciado por los pacientes, es la presencia de representantes de Ataxia-UK. Éstos son voluntarios, a menudo personas directamente involucradas en el cuidado de pacientes con ataxia, que se encuentra con los pacientes después de la consulta clínica y les proporciona apoyo e información. También ayudan a supervisar el éxito del Centro de Ataxia. Ataxia-UK ha subvencionado algún fondo este Centro de Ataxia y ha estado explorando la posibilidad de sufragar más Centros en el Reino Unido. Una idea es subvencionar media jornada a enfermeras especialistas en ataxia.
Reuniones con especialistas clínicos de ataxia:
Han tenido lugar ya dos reuniones, y pensamos que han demostrado ser valiosas. El objetivo de las reuniones era proporcionar un foro para deliberación sobre mejores prácticas clínicas en la atención a pacientes de ataxia, y hablar sobre cómo informar mejor de los últimos desarrollos de la investigación, abriendo nuevas colaboraciones y discutiendo la mejor práctica clínica.
Pautas de mejor práctica clínica:
Un importante problema debatido en el encuentro de neurólogos fue la necesidad de crear pautas de mejor práctica clínica, y utilizarlas para influir en la adopción de mejores servicios para pacientes de ataxia. Se convino que tales pautas pudieran ser elaboradas por los neurólogos de la presente reunión, en colaboración con Ataxia.UK. Un punto de arranque para Ataxia-UK fue el criterio para el acreditación de Centros de Excelencia, detallado anteriormente, y que éstos necesitarían ser puestos en funcionamiento. Este proyecto está ahora llevándose a cabo.
Uno de los problemas específicos surgido fue el de conseguir comprobación genética subvencionada, se pensaba que se encarecería más conforme hubiera más pruebas disponibles. La importancia de realizar la comprobación genética fue resaltada, sobre todo para beneficio de los pacientes que obtienen un diagnóstico, pero también, en términos de costo previsto, otras pruebas (como las biopsias musculares). Una recomendación en las pruebas genéticas que debiera hacerse es incluirla en el documento de la mejor práctica clínica.
Bancos de cerebro:
Investigadores en Oxford y el Hospital Nacional de Londres han establecido bancos de cerebro de ataxia dentro de bancos funcionales del cerebro. Personas con ataxia en el Reino Unido se han dirigido a estos neurólogos para ver si estaban interesados en donadores adecuados. La importancia de la neuropatología de las ataxias fue resaltada, especialmente debido a datos escasos en neuropatología del cerebro humano, y mucha de la investigación está basada en muestras de pocos individuos.
Ataxias en la niñez:
El neurólogo pediátrico, Dr. Surtees, dio una apreciación global de la ataxia en la niñez y resaltó algunas de las diferencias entre los servicios pediátricos y al adulto. Primeramente, explicó que, aparte de la ataxia de Friedreich, las formas de ataxia vistas en su clínica eran, a menudo, bastante diferentes de las vistas en los servicios del adulto. Incluyen Ataxia telangiectasia, Ataxia con apraxia oculomotora, Ataxia con deficiencia en vitamina E, y varias otras enfermedades metabólicas.
También resaltó que algunas formas de ataxia eran tratables, el diagnóstico temprano era muy importante. Estas ataxias incluyen: Ataxia con deficiencia de CoQ10 (tenía dos pacientes), deficiencia de biotinidasaa (el mayor paciente tenía 10 años), y deficiencia 1 de transportador de glucosa (tratable por dieta). Además la ataxia episódica responde a veces al tratamiento con acetazolamida. Sin embargo, el diagnóstico era difícil. Una de las razones aducida fue que no había ningún Dr. que hubiera visto un relativo alto número de pacientes, y que estuviera especializado en ataxias de niñez.
Comité Asesor Médico:
Fue nombrado un Comité Asesor Médico, para complementar el Comité Asesor Científico Ataxia-UK (que específicamente aconseja en las subvenciones a la
investigación). Esperamos también incluir a otros profesionales médicos, como fisioterapeuta, doctor de atención primaria, etc. Estuvieron de acuerdo en unirse
los siguientes diez neurólogos, y agradecemos su ayuda:
Profesor Chinnery (Newcastle).
Dr. Rajith de Silva (Essex).
Dr. Nick Fletcher (Liverpool).
Dra. Paola Giunti (Londres).
Dr. Marios Hadjivassiliou (Sheffield).
Dr. Simon Hammans (Southampton).
Dr. Neil Robertson (Cardiff).
Dr. Robert Surtees (neurólogo pediátrico, Londres).
Dr. Kevin Talbot (Oxford).
Profesor Nick Wood (Londres).
El papel del Comité Asesor Médico sería ayudar a Ataxia-UK a responder a las preguntas médicas específicas realizadas por parte de las personas con ataxia, aconsejar en la edición de hojas informativas médicas, responder a las cuestiones médicas, y asistir a la conferencia anual y a las reuniones del Comité de Ataxia-UK. Por ejemplo, este mes de octubre tuvimos un muy exitoso "Preguntas a los Doctores", y sesión de respuestas, en la conferencia anual de Ataxia-UK. Casi 200 personas con ataxia y su familiares y amigos asistieron a la conferencia. Se dio la oportunidad de enviar preguntas de antemano por escrito, si, por ejemplo no podían asistir a la conferencia, y muchas personas también hicieron sus preguntas estando presentes en el acto. Los temas cubrieron asuntos diversos, como causas de ataxia, tratamientos para síntomas específicos, diagnóstico, y terapias complementarias. Nos agrado percibir sensaciones positivas por parte de todos los asistentes.
La Ataxia Telangiectasia (AT) es un desorden multisistémico autosómico recesivo que afecta con una frecuencia comprendida entre 1:40000 y 1:200000. Los hallazgos cardinales de la enfermedad son ataxia, debida a la pérdida de las células de Purkinje del cerebelo que causa inestabilidad de la marcha, movimientos involuntarios, habla confusa, y dificultad en el control de los movimientos oculares; telangiectasias (vasos sanguíneos dilatados) en conjuntiva y piel, radiosensibilidad, tanto a un nivel celular como sistémico, y concentraciones elevadas de alfafetoproteína en el suero. El inicio de la ataxia cerebelar sucede generalmente en el primer año de vida; otras manifestaciones neurológicas que aparecen con la edad son apraxia oculomotora, coreoatetosis (movimientos involuntarios de varias partes del cuerpo), nistagmo, dislalia y disfagia (dificultad en el habla y la deglución), hipotonía, y en algunos casos epilepsia. Conforme la enfermedad progresa el sistema inmune de los afectados se debilita, conduciendo a infecciones respiratorias recurrentes, y predisposición al cáncer, especialmente a leucemias y linfomas. Los afectados por A-T mueren usualmente durante la segunda década de vida o en los primeros años de la tercera. El diagnóstico clínico de A-T puede ser difícil antes de la aparición de las telangiectasias. Ocasionalmente, se han descrito casos medios de la enfermedad, mostrando una edad de inicio más tardía o una severidad moderada, una mayor esperanza de vida, y radiosensibilidad celular intermedia (las denominadas "variantes A-T"). El reciente descubrimiento molecular nos ha permitido clasificar a la mayoría de los pacientes que presentan enfermedades similares a la A-T (AT-LD, AT-Like Disorders), Ataxia con Apraxia Oculomotora tipo 1 (AOA1) y Ataxia con Oculomotor Apraxia tipo 2 (AOA2).
El gen ATM, mutado en los pacientes con A-T clásica, ocupa 150 kb de ADN genómico y está estructurado en 66 exones que codifican un transcrito de 13 kb, para la proteína ATM. La ATM es una fosfoproteína perteneciente a la familia de las proteína PI3-quinasas y está implicada en la respuesta celular al daño en el ADN (específicamente a la rotura de la doble hebra del ADN) y en la regulación de la progresión del ciclo celular. Los pacientes con A-T pierden la proteína ATM debido a la naturaleza de las mutaciones, generalmente resultantes en el truncado de la codificación. Algunos de ellos, tienen niveles de proteína ATM residuales (5 %-20 %), lo que se ha asociado con una progresión neurológica más lenta.
Los científicos, que trabajan sobre A-T, tradicionalmente, se reúnen cada dos años para unas jornadas de trabajo internacionales, que en este año (10 años después del clonado del gen ATM) se ha celebrado en Belgirate, Lago Mayor, Italia, los días 8 al 11 de junio. El encuentro reunió a 90 clínicos, investigadores y representantes de asociaciones de familiares con A-T, como la AT Childrens' Projects, y Ataxia Telangiectasias Medical Foundation de Estados Unidos, la AT Society del Reino Unido, la Asociación Alemana de AT, y los "Amigos de Valentina", de Italia.
Los tres días de trabajo intensivo con ponencias y debates, han tratado desde los hallazgos clínicos en A-T y los pacientes con variantes de la A-T, a la respuesta al daño en el ADN y el papel de las proteínas implicadas, el mantenimiento de la integridad genómica y su relación con el envejecimiento, neurodegeneración y riesgo de cáncer en los pacientes y sus familiares.
La multitud de poteínas implicadas y las rutas relacionadas forman la base de una compleja red de señales controladas por ATM en respuesta a la rotura de la doble hebra de ADN. Dada la diversidad de eventos implicados y los requerimientos para mantener en perspectiva estas señales, el profesro Silo (Israel) y su equipo, han desarrollado una herramienta de bioinformática, SHARP (Showcase for ATM-Related Pathways) para integrar, visualizar e interpretar la información nueva y existente sobre las redes reguladas por la ATM (para detalle y registro http://wwww.cs.tau.ac.il/~sharp ).
La necesidad de registros de pacientes, redes de investigación clínica, y estudios de historiales fueron enfatizados como obligatorios para la evaluación de aproximaciones terapéuticas, que actualmente incluyen los efectos de antioxidantes (acido alfa lipoico) y nicotinamida. El profesor Gatti, de Estados Unidos, presentó datos sobre la corrección in vitro del defecto molecular, por aminoglicósidos (una clase de antibióticos), que potencialmente pueden conducir a una nueva terapia después de la identificación y prueba de compuestos menos tóxicos, y la continuación de los estudios en animales.
Con vistas al posible incremento de riesgo de cáncer en familias A-T, se presentaron dos estudios epidemiológicos. El Dr. Andrieu, de Francia, claramente demostró el riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres heterocigotas, portadoras de mutaciones en la ATM, sobre un estudio realizado en familias francesas con A-T... lo que proporciona evidencias preeliminares de que el riesgo de cáncer de mama no difiere significativamente del tipo de mutación de la que es portadora. El Dr. Bernstein, de Estados Unidos, presentó resultados preeliminares del proyecto WECARE (for Women's Environmental Cancer and Radiation Exposure-Cancer ambiental en mujeres y exposición a la radiación), en el que una gran población basada en el estudio de caso/control incluyendo a 700 mujeres con cáncer de mama bilateral asíncrono y a 1400 mujeres con cáncer de mama unilateral. Encuentran un riesgo incrementado de un segundo cáncer de mama primario entre mujeres que reciben radioterapia para su primer cáncer de mama y especialmente entre aquellas diagnosticadas a edades inferiores a los 45 años y que sobrevivieron más de 5 años.
La reunión internacional terminó con la discusión conducida por Danilo Tagle del N.I.H.(National Institute of Healt, de los Estados Unidos) sobre las futuras direcciones de las investigaciones en A-T. La compleja patogénesis de la enfermedad y el principal síntoma clínico de degeneración cerebelar como consecuencia de un respuesta defectuosa al daño del ADN fueron también resaltados. La participación en estos debates de los representantes de asociaciones de familiares de A-T, de Italia, Alemania, Reino Unido, y Estados Unidos, sacaron a la luz los problemas domésticos encontrados por los pacientes y familiares en el día a día y la necesidad urgente de una terapia que pudiera endentecer la progresión de esta devastadora enfermedad.
Dirección completa:
Il Faculty of Medicine, University "La Sapienza".
Via di Grottarossa 1035.
I-00189 Roma, Italy.
Luciana.chessa@uniroma1.it
Es una iniciativa tomada por el comité de RUDI (*).
Diez años después del descubrimiento de la mutación genética responsable de causar la Ataxia de Friedreich, estamos en un momento clave. El progreso en farmacología y en biología molecular y celular, así como las nuevas visiones en las causas y los mecanismos moleculares responsables del desorden, han abierto nuevas oportunidades para el tratamiento de esta enfermedad.
El Comité de Rudi fue fundado para financiar investigaciones científicas para búsqueda de tratamientos de la Ataxia de Friedreich. Nuestra meta, a corto plazo, involucra una campaña para conocimiento del público general con respecto a esta enfermedad devastadora, y el esfuerzo de una inmensa campaña de recaudación de fondos. Tal recaudación de fondos promoverá la participación de científicos renombrados mundiales para la investigación en esta patología invalidante, atrayendo a investigadores que trabajan en sectores importantes de la biología molecular y celular, bioquímica, química, farmacología y terapia génica. La última meta lanzará los proyectos integrados y evaluará las nuevas terapias para la ataxia de Friedreich adoptando un acercamiento usado en los sectores industriales.
Se intentará colectar todo el dinero necesario para la investigación en Ataxia de Friedreich. El propósito de esta iniciativa es unificar todos los esfuerzos internacionales en la investigación científica, e interrumpir la dispersión de fondos, actualmente, diseminada. Una inmensa cantidad de dinero podría ayudar a dirigir la investigación hacia los objetivos siguientes, y podría crear sinergias entre las varias unidades de la investigación y rápidamente producir buenos resultados:
· "Acercamientos para reducir la deficiencia de frataxina".
· "Tratamiento farmacológico".
· "Nuevos modelos animales para ensayos terapéuticos preclínicos".
· "Definición de protocolos clínicos para estudios clínicos-multicéntricos".
Prevemos las fases siguientes:
I) Creación del GoFAR. Se requiere donaciones. La recaudación de fondos será de la manera más transparente y legal. La cantidad de dinero recaudada se
mostrará públicamente en Internet en demanda del donador.
II) Selección de grupos de investigación. Las propuestas de investigación, bien integradas, y los candidatos dentro de los grupos investigadores cualificados,
con capacidad necesaria en la competencia científica y clínica, se escogerán a través de un anuncio público de investigación según los principios siguientes:
1. Experiencia en el tema específico, demostrado por artículos científicos publicados durante los últimos cinco años.
2. Equipo y medios de la investigación ya disponible.
3. Existencia de un equipo de investigación que ya trabaja en el tratamiento de la Ataxia de Friedreich.
4. Capacidad del equipo para trabajar en una red, haciendo el uso de todo las capacidades profesionales requeridas.
5. Calificación del líder del equipo científico en la conducción de los últimos cinco años investigando proyectos.
III) Demanda de planes de investigación sobre Ataxia de Friedreich. Ningún equipo seleccionado llevará un plan de investigación con valor de menos de 1,5
millones de €, con la duración de más de 2 años... con un informe cada 6 meses.
IV) Evaluación y selección de proyectos recibidos por un Comité científico independiente, que se nombrará después de la presentación de propuestas.
GoFAR es un proyecto muy ambicioso. Se invita a cada grupo, sola persona o familia involucrada en la Ataxia de Friedreich, a unirse a la iniciativa, promoviendo la iniciativa y/o donando fondos, según su propio potencial económico. Invitamos a pedir a sus amigos y conocidos apoyo para aumentar la cantidad de la recaudación de fondos.
¿Cómo donar?: Ir a: http://www.fa-petition.org/
Se pide a las Asociaciones que se unan al esfuerzo de la recaudación de fondos. Contactar con el Comité. El E-mail es: gofar@fa-petition.org Su ayuda directa no sólo es esencial para la financiación, sino también para la importancia del conocimiento de la investigación para lograr el objetivo de terapia en la Ataxia de Friedreich. La cantidad de dinero que pensamos recaudar no puede y no debe ser menos de:
¡5.000.000 de € - UN OBJETIVO QUE PUEDE ALCANZARSE!.
(*) El Comité RUDI: http://www.atassiadifriedreich.it/rudi/rudi_en.html
El nombre el Comité de RUDI viene de "Ruggeri Diego". es una pequeña organización benéfica, fundada en Italia en el 2003 por Filomena D'Agostino y Bernardo Ruggeri, los padres de Diego. Diego es paciente de Ataxia de Friedreich. RUDI cree que el tiempo está maduro descubrir una terapia para la Ataxia de Friedreich a corto plazo, creemos que la investigación es la mejor manera de lograr nuestro objetivo. Desde el 2003, hemos recaudado aproximadamente 100.000 € entre amigos y familiares. Este dinero fue entregado, sobre todo, al Servicio de Neurologie Université Libre de Bruxelles - Hôpital Erasme, en Bruselas, para permitir al Dr. Pandolfo y a su equipo llevar a cabo estudios preliminares para poner en marcha proyectos para tratamientos en Ataxia de Friedreich. El Comité RUDI es un obsequio a Diego y a otros afectados por la Ataxia de Fridreich que esperan un futuro mejor.
Año de Fundación: 1974.
Presidenta: Franziska Mattes.
Dirección: KANZLEISTRASSE 80, CH-8004 ZÜRICH.
E-mail: sgmk@sgmk.ch
Número de miembros: 1100.
Empleados: Margrit Staub (Administradora de miembros y campamentos), Alex Metger (Teneduría de libros), Remo Hug (Comunicaciones), Sonja Knaute
Bühlmann (Asistente social).
Horario de oficina: 8 de la mañana a 5 de la tarde.
Reuniones: La Conferencia Anual de miembros (incluye temas especiales como la movilidad, comunicaciones etc.), reuniones con grupos de autoayuda.
Proyectos: Establecimiento de centros regionales.
Educación: Además de las divulgaciones para médicos, presentaciones en colegios de las Actividades Sociales: Verano, y acampadas informáticas, reuniones
benéficas (conciertos, eventos), lecturas con autores, acciones en las ciudades.
Servicios a los miembros: Información y apoyo por mediación de la revista ("INFO", tres veces al año), página web, hojas informativas, películas, libros,
conferencias, fomentar la autoayuda en grupos regionales, y contactos con otros afectados por enfermedades musculares.
Como objetivo principal de futuro, SGMK clama porque todas las personas con enfermedades musculares puedan vivir de la mejor manera posible: de un modo autodeterminado por el afectado, y a un nivel igualitario con personas sanas. SGMK intenta poner en marcha esto donde no se consideran suficientemente las necesidades de los pacientes de enfermedades musculares y de sus familias.
SGMK tiene las tareas principales siguientes: atención consultiva e información para afectados por enfermedades musculares y sus familiares; intercambiar y promover servicios; establecimiento y apoyo de contacto y grupos de autoayuda; organización de campamentos, jornadas educativas; apoyo a iniciativas y proyectos de personas con enfermedades musculares; rápida ayuda especial e individual, no burocrática, en las emergencias; información al público sobre enfermedades musculares y demandas de los afectados; provisiones de material educativo sobre estas enfermedades para instituciones y personal especializado; apoyo a proyectos de investigación; promoción de manejo consciente de resultados de investigación; apoyo a actividades políticas en el favor de afectados por enfermedades musculares.
Una de nuestras más importantes metas es el establecimiento centros regionales, en los cuales sean considerados los aspectos de atención médica y de todos los tipos de terapia y asistencia social. En el 2006, el "centro muscular para niños y adultos en la Inselspital, Berna" abre sus puertas a la cooperación con SGMK. Habrá otro centro muscular en St.Gallen... Zurich y Basilea deben seguir entre el 2007 y el 2009.
Año de Fundación: 1999.
Comité: Sabine Zollinger (Presidenta), Nathalie Riemann (Tesorera), Dany Queloz (Administrador de Miembros), Marie-Rose Dufey (Secretaria).
Dirección: Asociation Suisse de l'Ataxie de Friedreich, La Chenaletta, CH-1566, St-Aubin, Suiza.
E-mail: sabine@achaf.org
Miembros: Pacientes de Ataxia de Friedreich: 47. Y subscriptores: 168.
Reuniones del comité: 4 o 5 reuniones por año. La Asamblea General Anual normalmente se enfoca en temas médicos científicos en relación con la Ataxia de
Friedreich y rasgos de presentación más general.
Actividades sociales: Son organizados, anualmente, uno o dos eventos sociales. Jugamos o practicamos un deporte o visitamos museos u otras exhibiciones.
Servicios a los miembros: Información y apoyo por medio del boletín semestral ("PARCOURS"), página web, acceso a asesores médicos, hojas informativas,
y contactos con otros afectados por la ataxia. Un contacto, cercano, con el grupo francés de Ataxia de Friedreich (AFAF) y su comité médico, muy activo, nos
permite mantener a nuestros miembros informados en las últimas noticias científicas de Francia.
Logro: Uno de los logros principales de ACHAF ha sido el registro del medicamento Idebenona por parte de las autoridades oficiales de Suiza en asuntos
sanitarios.
En primer lugar, hace más de veinte años que me encontré con Woody Guthrie en una clase de psicología en Poly, Irlanda del Norte. Estábamos estudiando cómo el poner etiquetas a personas con problemas psiquiátricos pudiera tener como resultado incrementar su herida y sus dificultades. Al final de su vida, Woody Guthrie se convirtió en residente, a largo plazo, en un hospital psiquiátrico, aunque se le permitió periódicamente visitas a su casa. En una de estas, tomó, por equivocación, un autobús inadecuado y terminó en un pueblo extraño. Arrestado y dada la evaluación psiquiátrica, Woody procedió a detallar su vida. Replicando a incrédulos doctores que escucharon a Woody describir cómo él había escrito más de mil canciones, intervenido en centenares de programas de la radio, cortado archivos, escrito dos libros, y ayudado en guiones de cine. La contestación del doctor fue que era un hombre muy enfermo, claramente mentiroso, y probablemente esquizofrénico. De hecho, Woody estaba diciendo simplemente la verdad. Tales eran las injusticias cometidas con los pacientes psiquiátricos en los años cincuenta, y la verdad sea dicha, la situación hoy no es ese diferente.
Woodrow Wilson Guthrie nació en Okemah, Oklahoma, en 1912. Fue el tercer hijo de Nora y Charlie Guthrie. Su padre, como Willie Loman, creyó en el sueño americano, y que el trabajo duro lleva al éxito. Desgraciadamente en su caso no fue así, y se arruinó en la Gran Depresión. Woody fue llevado a un Huck Fin, entrando en problemas, haciéndose un cualificado escritor, contrabandista de cerveza, e incluso curandero espiritual. Pero principalmente se hizo guitarrista y cantautor popular, trovador errante, cantando sus canciones a todas las personas de bajo poder económico, a centenares de miles de granjeros en su migración al oeste, a California, huyendo la Gran Depresión. Por 1938 Woody se había hecho tan popular que, junto con Maxine Crissman, organizó dos veces el día de la radio, que emitía desde las estaciones X fundadas en México.Y se vio como un verdadero hombre importante.
Era del ala izquierda radical, probablemente también adoctrinado por el partido comunista, y anárquico. Su política se basaba en una identificación emocional con los pobres más que con los textos marxistas. '"Lo que Marx escribió, y Lenin hizo", cantaba Woody. Su canción más conocida "Esta tierra, es tu tierra" se convirtió en un himno extraoficial americano por aquellas fechas. En 1938 se unió al grupo musical "Amicus Singer" promoviendo una posición antiguerra, izquierdista, y radical. Cayendo mal tales letras de canciones en la atmósfera totalmente cambiada de América tras el ataque japones a Pearl Harbor. Los componentes de Amicus se enrolaron en el ejercito, y Woody se unió a la marina mercante, transportando tropas y material por el Atlántico bajo el peligro constante de ser atacados. En estos viajes Woody actuó como cantante ante más de tres mil soldados empollados en las bodegas, bajo sus camarotes, por miedo a cargas de profundidad. De esta manera, una experiencia terrorífica, se volvió una persona manejable.
De vuelta a casa, terminó su novela autobiográfica "Bound For Glory" que aparecía a la aclamación universal como la voz auténtica del okies, y se involucró en películas como "John Steinbecks Grapes Of Wrath". También se hizo periodista, cubriendo la zona de California, para la revista "Lighthouse". La autenticidad era su estrella, en ambas facetas, tanto en su música como en su trabajo de periodista.
El final de los años cuarenta y el principio de los cincuenta fueron tiempos duros para la izquierda americana. La caza de brujas del senador McCarthy había cortado las alas de los intelectuales y bohemios que acudían a casa de Woody. Él permanecía, como en la vida, flotando y vagabundo. Pero cambiaron los tiempos, y su crédito estaba empezando a correr fuera otra vez. Las señales crecientes de conducta errática y estando fuera a menudo de control, en una hospitalización eventual le diagnosticaron Enfermedad de Huntington (HD): una enfermedad progresiva y degenerativa del cerebro. La degeneración involucró movimientos descontrolados, pérdida de facultades intelectuales, y perturbación emocional, incluso posible psicosis. Es hereditaria e imparable. Negándose a aceptar esta sentencia de muerte dentro de la vida, retornó de nuevo al camino de vivir. Absurdamente, el FBI fue por América detrás del fracaso Woody, y sólo cesó la persecución después de su último internamiento en el hospital psiquiátrico en 1954. Falleció en 1967. En gran parte, ésta es una buena biografía y está bien escrita, como corresponde a un profesor americano de periodismo. Pero hay faltas. Cray tiene tendencia a ponerse lírico y encima de soplado, sobre todo en sus descripciones de lugar. Más serio, encontré era falta de análisis crítico desplegada en su discusión de la historia de la familia de Woody Guthrie. El fuego jugó un papel central en la familia de Guthrie. El fuego destruyó la casa familiar en Okemah... no una vez, sino dos veces... y el fuego también se llevó la vida de la hermana de Woody, Clara, quemada en un terrible incendio del hogar en 1919. En 1927 su padre Charley se quemó en parte... esta vez no en accidente...fue su esposa quién intentó inmolarlo con queroseno... por lo que ella fue internada en un hospital psiquiátrico. Allí ella fue diagnosticada con HD. De nuevo, como una maldición familiar, el fuego volvió a golpear a Woody. Cathy, su hija, de cuatro años, murió de quemaduras al incendiarse su colchón en 1947... y el propio Woody tuvo la suerte de escapar de la muerte en otro incendio en 1953. Todo esto, por supuesto, podría ser completamente coincidente. Es casi inconcebible que él pudiera ser responsable del fuego que mató a su propia hija, Cathy, por ejemplo... pero levanta sospechas que Ed Cray debiera haber examinado en más detalle. En la mente popular la piromanía es asociada con la psicosis (piensa en libros y películas como "Jane Eyre", o "Poe's Fall Of The House Of Usherel", o incluso el dramas contemporáneos como "Shameless") y la psicosis puede, es verdad, ser un rasgo de la Enfermedad de Huntington. De aquí se extrae un posible eslabón entre la piromanía y la HD. Sin embargo, la visión de los profesionales médicos es mucho más circunspecta. Aunque a veces puede reconocerse psicosis paranoica y varios rasgos psiquiátricos obsesivos en algunas familias de HD, éstos son raros, y la piromanía como manifestación específica de conducta sicópata es más rara todavía. Pero podríamos agregar, no es verdad que sólo porque algo sea raro, no pasa nunca. En la 1927, la madre de Woody intentó matar a su padre rociándolo con queroseno… La familia de Guthrie siempre ha sido reservada sobre esto (el fuego no es mencionado en la página web oficial sobre Woody Guthrie, y el propio Woody disimulaba sobre cada incidente). Un biógrafo meticuloso debiera haber sondeado un poco más en profundidad, y por lo menos debiera de haber formulado la pregunta: ¿había conexión entre estas catástrofes, notablemente similares, y la presencia de HD en la familia?.
A la edad de once años fui diagnosticado con una Ataxia de Friedreich, como HD, es una enfermedad genética. Sin embargo, mirando viejas fotografías familiares, antes de ahora, la presencia de la enfermedad es indetectable en ni familia. Yo me pregunto si una comparación similar podría hacerse en el caso de Woody Guthrie. Muchos de sus hábitos personales más tempranos, sus pobres modales y descuido general, su apariencia de "bebido durante todo el tiempo", puede releerse como señales tempranas de HD, al igual que su frecuente humor durante las giras llevando a veces a arranques de violencia… Pero entonces, quizás estamos mirando la vida de Woody a través del prisma de la HD... lo cual, por sí mismo, sería erróneo.
Dos de los hijos de Woody de su primera familia, Gwendolyn y Sue, murieron de HD. Los tres hijos de su segundo matrimonio, Arlo, Nora y Joady permanecen libres de la enfermedad. Pero sólo Joady se hizo la prueba genética para HD cuando estuvo disponible en 1993, demostrando la ambivalencia del riesgo de esta clase de pruebas genéticas: la gente quiere saber que no tiene la enfermedad, pero, por el contrario, tiene miedo a saber que sí la tiene. Arlo y Nora están por sus cincuenta años, y en todo caso bien pasada la edad de inicio para la enfermedad. Arlo es quizás el mejor conocido de la familia Guthrie. El pariente del popular cantante es, por derecho propio, director de la película "Alice's Restaurant". Nora ha sido la más activa de la familia, volviéndose figura principal en la Sociedad de la enfermedad del Huntington, y continuando el radicalismo personal de su padre y compromiso con los oprimidos.
En los Estudios Terkel, se nos recuerda que Woody Guthrie ha sido la balada de América, la voz de millones. Su reivindicación para "expresar lo que le gusta" y el valor de autenticidad, han sido la mayor influencia en la cultura americana, la música popular y folk. Estrellas emergentes, como Bob Dylan, reconocen esta deuda. Tras su muerte, se ha convertido en una leyenda y sus derechos de autor recogen dos veces el dinero que sacó durante su vida: Algo que el propio Woody, el revolucionario, habría cantado indudablemente como protesta.
(*) · Ed Cray, Ramblin'Man - "La Vida y Tiempos", de Woody Guthrie. W.W. Norton y Compañía S.A., 2004.
Hace un año, en el Hospital General de Viena (Austria), los doctores diagnosticaron a mi hijo, de 16 años, con Ataxia de Friedreich. Éste fue un golpe considerable tanto para mi marido como para mí. Nosotros nunca habíamos oído antes nada sobre esta enfermedad. Hace unos meses, mi hijo fue examinado por varios doctores debido a sus problemas de equilibrio. Pero ellos estaban todos desconcertados. Ninguno de ellos supo decir lo que le pasaba a mi hijo. Un neurólogo dijo: "Ciertas personas caminan de forma un poco cómica. Simplemente, eso es algo que se tiene que conseguir aceptar" (1). Profundamente desconcertados, consultamos a un doctor de la sección pediátrica neurológica del Hospital General de Viena. Durante una semana, mi hijo fue examinado. Una y otra vez grupos completos de doctores llegaron y le hicieron caminar de un lado a otro (2). Entonces, nos miraban significativamente, y desaparecieron de nuevo. Después de esta semana, sólo estaba claro lo que mi hijo no tenía: ni tumores cerebrales, ni esclerosis. El resultado de la investigación genética aún no había llegado.
Su resultado genético llegó aproximadamente seis semanas después, y nuestra doctora nos invitó a consulta para darnos el diagnóstico. Con una actitud de pesar, explicó la enfermedad de nuestro hijo: "Vivirá un máximo de 15 años. Al principio, podrá utilizar silla de ruedas, pero después quedará en cama" (3). Mi primera reacción fue buscar las soluciones. ¿Qué puede hacerse? ¿A quién se puede consultar? La Doctora no podía contestar a las cuestiones. Consideraba que cualquier esfuerzo sería inútil. Los doctores, según ella, estaban informados sobre los estudios y resultados de la investigación, y darían su conocimiento a todos involucrados. Sin embargo, hasta hoy, no se nos ha dado ninguna información, aunque, por ejemplo, sabemos que en Alemania se planea un estudio de terapia con idebenona (4).
La consulta para informarnos del diagnóstico acabó con las recomendaciones con respecto a la fisioterapia y psicoterapia. Pero la Doctora no nos dio más soluciones. Nosotros, los padres, debemos revelar a nuestro hijo los datos sobre su esperanza de vida, para que él pueda elaborar sus planes de futuro. Hasta hoy, yo he sido incapaz de explicarle este "hecho irrefutable" de muerte pronta. ¡A un adolescente que está lleno de planes para su futuro...! ¿Cómo reaccionaría ante semejante mensaje? ¿Continuaría yendo al colegio? ¿Seguiría encontrándose con sus amigos? ¿Lucharía, o habría de resignarse? ¿Querría continuar vivo? Así que investigué en internet sobre personas afectadas, grupos de autoayuda, organizaciones, investigación, terapias, y especialistas médicos. Pronto quedaba muy claro que la Ataxia de Friedreich no es ningún tema importante en Austria. Por consiguiente, somos exclusivamente dependientes de mirar en el extranjero, particularmente en Alemania y Suiza (5). Los contactos ya han sido muy fructíferos. Por ello, mi hijo participará en el estudio con idebenona en la universidad de Goettingen. Y he encontrado a Daniela Iser, de Euro-Ataxia. El contacto por correo con ella es muy importante para mí, y también ha aclarado algunos errores involucrados en la enfermedad de mi hijo. Ahora, veo la situación con más realismo, con más claridad. Sé que se hace investigación y que, pronto, pudiera haber tratamientos para esta terrible enfermedad. Sin embargo, comprendo que esto no será tan demasiado pronto, y que pudiera ser demasiado tarde para mi hijo. No obstante, yo no me rendiré. Mi hijo crecerá y conseguirá saber cómo es la relación de la medicina con su desesperada situación (6). Pero, quién sabe, quizá las cosas serán diferentes. Éste es el punto dónde empiezo a creer en los milagros. Nada es imposible. Lo que nos mantiene vivos es la esperanza, sobre todo y por encima de todo. Espero que tengamos en cuenta esto: morirse es lo último.
· Comentarios por Daniela Iser…
(1) De hecho, muy cómico. La historia que acabamos de leer es para nosotros corriente. La mayoría de los pacientes de ataxia tienen que pasar por esta prueba de ser heridos por personas calificadas como especialistas y autoridades, pero que tienen la cabeza hueca desmoralizando a pacientes y llenándolos, a ellos y a sus familiares, de miedo y pánico. La historia, que acabamos de leer, me ha tocado profundamente, porque me recuerda mis propias tristes experiencias. Ahora, pienso poder entender los sentimientos de una madre ante cuando les dicen sobre sus hijos atáxicos que piensen que aún hubiera podido ser peor.
(2) No, no, y no. Éste no es el siglo XIII, y no estamos hablando sobre extraterrestres que hacen pruebas repugnantes en los humanos. Ésta es Viena, siglo XXI, y ellos son personas con batas blancas quienes hacen pruebas insensibles, crueles, y humillantes a personas jóvenes.
(3) Tales "profesionales" debieran ser destituidos. ¿Hay algún delito descrito en los códigos judiciales por asustar a alguien con la muerte sin más razón que la pura ignorancia?.
(4) ¡Oooooh, cuando a la ignorancia se suma la arrogancia…!.
(5) ¡Euro-Ataxia, ayuda! ¡Ayuda a nuestros amigos austríacos! Esto pretende ser un recordatorio para dirigir la atención y esfuerzos a países europeos dónde la ataxia no es tomada como problema serio, dónde no hay asociación y, sin embargo, sí hay pacientes... con preguntas y esperanzas.
(6) ¿Se enseña sobre esto en los colegios médicos? Yo pienso que no. Permanecen en la obscuridad muchas cosas, el funcionamiento de la frataxina, de la idebenona, y muchas otras, salidas a la luz en los últimos años, y muchas más que saldrán pronto. La investigación sigue... a nivel mundial. Nadie sabe cuándo y dónde los tratamientos detendrán la enfermedad y quizá, incluso, se puedan revertir los síntomas.
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