01- Nueva esperanza, usando terapia génica, para tratar los trastornos neurodegenerativos. Publicado en University of Southern California el 20/4/2009 y traducido por Miguel A. Cibrián.

Newswise - Investigadores de la Universidad del Sur de California, mediante terapia génica, han dado un importante primer paso en la lucha contra la enfermedad de Huntington.

La enfermedad de Huntington es un desorden neurológico incurable caracterizado por movimientos incontrolados, inestabilidad emocional, y pérdida de facultades intelectuales.

Afecta a cerca de 30.000 personas en Estados Unidos. Y los hijos de padres con la enfermedad tienen un 50 por ciento de posibilidades de heredarla ellos mismos.

"Nuestros hallazgos permiten la posibilidad de que el control sobre-expresión de RCAN1-1L, en el futuro, podría ser un camino viable para la intervención terapéutica en pacientes con la enfermedad de Huntington", ha dicho JA Kelvin Davies, profesor de gerontología en la USC Davis School, y profesor de Gerontología de ciencias biológicas en la USC Colegio de Letras, Artes, y Ciencias.

En un artículo publicado en la revista Journal of Biological Chemistry, número de Junio del 2009, ahora disponible online, Davies y sus coautores utilizan los resultados en cultivo celular para demostrar que una forma del gen RCAN1, conocido como RCAN1-1L, podría reducir drásticamente los efectos adversos en los cerebros humanos afectados por la enfermedad de Huntington. RCAN1-1L se descubrió por primera vez en el laboratorio Davies.

Los investigadores también muestran que el aumento de los niveles de RCAN1-1L rescata las células de los efectos tóxicos de la enfermedad de Huntington, un resultado que podría algún día conducir a nuevas vías de tratamiento, según Davies.

"Nuestro descubrimiento ofrece una esperanza real y puede incluso tener implicaciones de gran alcance para una variedad importante de otras enfermedades relacionadas con repeticiones CAG", ha dicho Davies.

Mientras que el gen de Huntington hace que la proteína normal de Huntington sea un componente esencial para las células nerviosas sanas, el gen mutado de Huntington hace que resulte tóxica su proteína. El mutante Huntington contiene un aumento en los niveles del aminoácido glutamina, que es generado por la repetición del triplete CAG en el ADN.

De acuerdo con los investigadores, un gen normal de Huntington tiene una secuencia de entre 6 y 34 repeticiones CAG. Cualquier cadena de ADN que posea más de 40 repeticiones CAG, indica que en el portador se desarrollará la enfermedad de Huntington.

De hecho, cuanto más altas sean las repeticiones CAG, la enfermedad se manifiesta primero y se convierte en más devastadora. Las medicaciones, actualmente disponibles, poco más pueden hacer que ayudar a controlar los movimientos erráticos asociados con la enfermedad.

"Es importante tener en cuenta que estos resultados de protección son in vitro, es decir, en cultivos celulares. Se requiere otra prueba, in vivo, sobre la protección por RCAN1-1L, en pacientes con enfermedad de Huntington", ha dicho el autor principal, Gennady Ermak , profesor asociado de investigación en la USC Davis School de Gerontología.

Una anterior investigación in vitro ha puesto de manifiesto que la adición de fosfato PO4, un compuesto químico inorgánico, a la proteína mutante de Huntington, puede proteger contra la acción del gen mutante. Este proceso se llama fosforilación, y se puede lograr ya sea por la inhibición de una enzima (calcineurina), o mediante la activación de una enzima (Akt).

"Nuestros resultados reflejan un incremento de la fosforilación de mutantes de Huntington a través de la inhibición de la calcineurina como el probable mecanismo por el cual RCAN1-1L pueden ser de protección contra los mutantes de Huntington", ha dicho Ermak.

Como Davies explicó: "RCAN1-1L pueden desempeñar un papel en la causa de la enfermedad de Huntington".

"El gen es necesario para regular la baja actividad de la calcineurina. Anteriormente, hemos vinculado con suma frecuencia la expresión RCAN1-1L a la enfermedad de Alzheimer", ha dicho Davies. "Por lo tanto, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington parecen tener involucrados problemas con la expresión RCAN1 y con la actividad de la calcineurina". En los casos de la enfermedad de Huntington, demasiado poco RCAN1-1L puede permitir a la calcineurina actuar sin oposición y eliminar demasiados fosfatos de la proteína mutante de Huntington.

"Hemos observado una protección completa contra los mutantes de Huntington por RCAN1-1L", ha dicho Ermak, pero ha reiterado la necesidad de seguir investigando in vivo con pacientes de la enfermedad de Huntington.

"Los resultados ofrecen una nueva dirección para futuras investigaciones", ha añadido Davies.

Otros trastornos asociados con la expansión de codones de repetición CAG incluyen: DRPLA (atrofia Dentratorubropallidoluysian), SBMA (atrofia muscular espinobulbar, o enfermedad de Kennedy), y SCA1 (ataxia espinocerebelar tipo 1).

La investigación ha sido apoyada por CHDI Foundation, Inc., and the High Q Foundation, comprometidos ambos con el rápido descubrimiento y desarrollo de fármacos que retrasen o enlentezcan la enfermedad de Huntington.