04- Científicos arrojan nueva luz sobre la causa del trastorno hereditario del movimiento Fuente: Universidad de Utah. Copiado de Newswise, 21 de julio del 2009. Traducción de Miguel-A. Cibrián

Newswise - Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, y colegas en la Universidad de Texas (UT), Southwestern Medical Center, han encontrado pruebas sólidas de que la señalización anormal del calcio en las neuronas pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2), un trastorno que causa pérdida progresiva de coordinación, dificultades en el habla, y movimientos oculares anormales. Sus conclusiones se publican el 27 de julio del 2009 en el número de Journal of Neuroscience.

La SCA2 es una enfermedad hereditaria neurodegenerativa que afecta en el cerebelo principalmente a las neuronas llamadas células de Purkinje, la región del cerebro que controla los movimientos musculares voluntarios, el equilibrio, y la postura. Se trata de un grupo de trastornos genéticos caracterizados por ataxia, o pérdida de coordinación muscular.

"Hemos sabido durante algún tiempo que, a nivel molecular, la SCA2 es causada por mutaciones de repetición de glutamina en el gen ataxin-2, pero el mecanismo exacto de la degeneración de las células de Purkinje no está bien aclarado", dice Stefan-M. Pulst, MD, profesor de la Universidad de Utah y presidente de Neurología, miembro del Brain Institute en la Universidad de Utah, autor y colaborador en este estudio. El equipo de Pulst también descubrió el gen ataxin-2, en 1996.

Las mutaciones de repetición de glutamina halladas en SCA2 se encuentran también en otras enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Huntington (HD) y la ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). Se da por supuesto que estos trastornos comparten un mismo mecanismo patogénico. Ilya Bezprozvanny, PhD, profesor asociado de fisiología en la UT Southwestern Medical Center, y su grupo, ya había descubierto pruebas de que la señalización de calcio desempeña un papel importante en la patología de HD y SCA3, por lo que se pensó que la señalización anormal del calcio también pudiera participar en SCA2.

La señalización del calcio se refiere a la circulación o liberación de iones de calcio como una forma de comunicación celular. Bezprozvanny y sus colegas demostraron que el gen ataxin-2 mutado fuertemente asociado con un canal de liberación de calcio intracelular, incrementa la sensibilidad del canal a la activación. También encontraron que la mejora de la señalización de calcio contribuye a la muerte de las células de Purkinje en el cultivo celular, pero este efecto puede ser atenuado por el dantroleno, un estabilizador de señalización intracelular de calcio. Entonces, Bezprozvanny y sus colegas se acercaron a Pulst, que había desarrollado un modelo murino de SCA2, con el fin de comprobar si estos resultados pudieran ser replicados en ratones modificados genéticamente.

Los autores descubrieron que dantroleno es eficaz en el alivio del déficit de coordinación motora en ratones con el gen ataxin-2 mutado. Después del tratamiento con dantroleno en la alimentación durante un período de nueve meses, se determinó en estos ratones, cuya coordinación motora es similar a la de los ratones normales, que a largo plazo no sufren los importantes efectos adversos del tratamiento con el estabilizador de señalización del calcio. Los científicos descubrieron también que, más allá de los efectos positivos en la coordinación, la alimentación con dantroleno en los ratones con el gen ataxin-2 mutado, redujo la muerte de las células de Purkinje en el cerebelo.

"Estábamos todos entusiasmados por hallar que dantroleno que tenía un efecto pronunciado en nuestros ratones", dice Pulst. "Éste ha prevenido el deterioro de la función motora y la muerte de las células de Purkinje".

Dantroleno está aprobado para uso en seres humanos para el tratamiento de la espasticidad muscular. "A pesar de haber mostrado efectos en ratones atáxicos, pudiera tener importantes efectos secundarios en los pacientes con ataxia, ya que puede provocar sedación y debilidad muscular. Por lo tanto, este fármaco debe ser evaluado en ensayos clínicos controlados antes del uso generalizado en pacientes SCA2", advierte Pulst.

Unido a sus estudios previos en Huntington y en SCA3, el grupo de investigación ya tiene pruebas de que la desquiciada señalización del calcio contribuye a la patogénesis de por lo menos tres ataxias hereditarias. Esto sugiere que el la señalización neuronal anormal del calcio también pudiera estar involucrada en otras enfermedades neurodegenerativas causadas por mutaciones de repetición de glutamina.

Se estima que SCA2 afecta tanto como a una o dos de cada 100.000 personas. "Las enfermedades neurodegenerativas como Huntington y SCA2 son progresivas y no tienen cura conocida en este momento", según Pulst. "Los estabilizadores de las señales de calcio, tales como dantroleno, o compuestos similares, pueden proporcionar una nueva vía de investigación en laboratorio y en ensayos clínicos para limitar la discapacidad y progresión de la enfermedad".