Desde la anterior convención AGM en Turku, el diagnóstico genético de SCA y la investigación en el mecanismo neuronal que produce la muerte celular en SCA, y desórdenes relacionados, han tenido un progreso impresionante. Esta corta revisión es un resumen de estos avances.

Lo nuevo sobre SCA: Durante el último año, con la actualización en ataxias dominantes, se podrían enumerar 8 tipos genéticamente identificado: SCAs 1 al 7 y DRPLA. Desde entonces, han sido identificadas genéticamente otras cuatro SCAs: SCA8, SCA10, SCA11 y SCA12 (véase tabla). Algo curioso parece suceder con SCA9, pues todavía está sin definir. Se dice que este número ha sido reservado para un tipo no coincidente con los SCAs 1 al 7, como ya sucedió en el caso de SCA6 en el momento de publicación de SCA7.

La SCA8, cuyo número se utilizó en un principio para definir el tipo de ataxia recesiva (IOSCA), ahora ha sido reasignado a otro tipo de ataxia autosómica dominante (ADCA). La SCA8 fue definida por un grupo de investigadores de Minneapolis en 1998, el cual localizó el gen en el cromosoma 13q21 y encontró una mutación de expansión inestable CTG en este gen. Normalmente, tiene una longitud por debajo de 37 repeticiones, pero en personas afectadas tiene una expansión entre 105 y 130 copias. Esta expansión CTG está contenida en una parte no expresada del gen, esto quiere decir que es copiada por el RNA mensajero, pero no se traduce desde el RNA mensajero en la proteína producto del gen. Así, la repetición de expansión de trinucleótido, en SCA8 difiere del triplete expandido CAG de SCA1, 3, 6 y 7 de dos formas distintas: en el tipo (la secuencia del nucleótido) y en la ausencia de traducción en el producto del gen.

En SCA8 también, sucede algo especial con esta inestable e inexpresada expansión CTG: Con frecuencia, tiene lugar una gran expansión en la transmisión materna, mientras, a menudo, se produce una reducción en la transmisión paterna. Como resultado de esto, las madres no afectadas con una expansión asintomática por debajo de 90 pueden haber transmitido a sus hijos una afección de una expansión de 120, por ejemplo, y por otro lado, los padres afectados pueden tener hijos sanos. La frecuencia de expansión en la transmisión materna también explica el modelo anómalo de herencia dominante con predominio materno: la mayoría de los afectados tiene a su madre afectada. Una segunda y especial característica de SCA8 es que las grandes expansiones, por encima de 250 repeticiones, no causan ataxia. (Probablemente, estas expansiones tan grandes impiden la transcripción de ADN por el RNA mensajero). Sin embargo, en ese caso, en la transmisión paterna tal expansión muy grande puede disminuirse, y darse la situación de niños afectados de un padre sano. Como consecuencia de todo esto, el diagnóstico genético en SCA8 no es tan predecible como en otras SCAs.

Aunque SCA8 es un tipo de ataxia relativamente raro, con un predominio de <1:100.000, ha sido reconocida ahora en muchos países. Algunos síntomas clínicos clásicos de la ataxia no aparecen, pero suelen estar presentes la espasticidad y el sentido reducido de vibración. La edad de inicio muestra una amplia gama, desde menos de 20 años a más de 60, y va en correlación con la longitud de la repetición de expansión. La progresión es relativamente lenta.

De la localización genética de la SCA10 se informó al inicio de 1999 por parte de investigadores de Los Angeles y de Houston que había estudiado a dos familias diferentes de descendientes de Mexicano-Españoles. El propio gen no ha sido identificado, pero se ha localizado en el cromosoma 22q13-qter. La SCA10 difiere de otras SCAs conocidas por la combinación de ataxia con epilepsia, una unión de síntomas que también sucede en DRPLA. Los ataques epilépticos ocurren en un 20 a 65 por ciento de las personas afectadas por SCA10, y también puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Los síntomas clínicos de la enfermedad pueden ponerse de manifiesto entre los 20 y los 50 años, y la anticipación sugiere que la mutación causante pudiera deberse otra vez a una dinámica expansión del trinucleótido.

En otoño de 1999 se detectó SCA11 en una amplia familia del sur de Inglaterra. En esta familia, el gen causante de una enfermedad similar (tipo ADCA III) de ataxia cerebelar, podría localizarse en el cromosoma 15q14-21.3. El propio gen no se ha identificado todavía, pero ya está claro que la mutación no es una gran repetición CAG, como también lo sugiere la ausencia de anticipación en la aparición de la enfermedad en esta familia. Además de la ataxia cerebelar, también se puede desarrollar pérdida de fuerza muscular y de la sensibilidad profunda.

SCA10 es comparable en gran medida a SCA6, y aunque empieza evidentemente antes que SCA6 con una media edad de inicio de aproximadamente 25 años, la progresión es notablemente lenta, los pacientes de este tipo de ataxia no suelen llegar al límite de tener que utilizar la silla de ruedas. Las imágenes MR del cerebro de los afectados muestran atrofia cerebelar aislada.

Casi simultáneamente con SCA11, se informó, por parte de investigadores de Baltimore en colaboración con centros Alemanes y Norteamericanos, de SCA12 en una amplia familia de descendientes de Alemanes. El gen causante se localizó en el cromosoma 5q31-33, y la mutación encontrada fue otra repetición inestable CAG en un gen conocido. Normalmente se presenta por debajo de 28 copias, en las personas afectadas la longitud de esta repetición CAG está entre 66 y 78 copias y con moderada inestabilidad en la transmisión generacional. SCA12 es notable por dos razones: el mecanismo por el que la expansión CAG causa el trastorno celular, y por sus manifestaciones clínicas. Las repeticiones expandidas CAG se localizan en lo que se llama la región promotora del gen, que es la región involucrada en el comienzo de la transcripción del gen. Como en la SCA8, la repetición de expansión de trinucleótidos no se traduce en el producto de la proteína del gen, la cual, de hecho, es normal en SCA12. La mutación en la región promotora parece causar la producción de una cantidad excesiva de esta proteína. Esta proteína se conoce por jugar un papel modulador para una enzima, PP2A que está involucrada en procesos de envejecimiento y muerte de ciertas células del cerebro. Es otra SCA muy diferente, la primera manifestación clínica de este desorden normalmente no es ataxia, sino temblor (acción) de manos y cabeza. La edad de aparición está entre 8 y 55 años. Con el paso de los años, la ataxia se desarrolla de un modo evidente, pero además se pueden desarrollar pérdida de movimientos, distonía, hiperreflexia y debilidad de músculos oculares, y los pacientes con la enfermedad avanzada, en ocasiones, pierden el control mental. En MRI se observa atrofia cerebral cortical.

Progresos en la comprensión de la patogénesis: En MJD/SCA3, el año pasado mencioné un modelo de mosca de la fruta y el hallazgo de cuerpos de inclusión encontrados en los núcleos de las neuronas. El modelo de ratón transgénico para las ataxias dominantes ahora incluye SCA1, SCA2, SCA3, SCA7 y DRPLA. Los cuerpos de inclusión nuclear, que también aparecen en DRPLA, enfermedad de Huntington y SBMA (Spino-bulbar-muscular-atrofia), también están presentes en SCA1, SCA3 y SCA7. En SCA2 y SCA6, los cuerpos de inclusión no están presentes dentro del núcleo, sino en el citoplasma de la célula. Todos estos agregados están formados por partes de proteína anormal, y en el caso de agregados intranucleares se han encontrado diferentes proteínas celulares capaces de degradar enzimas. Actualmente se cree que la proteína anómala tiene una forma irregular (plegada) la cual puede causar interacción anormal con otras proteínas e impide su normal degradación. La respuesta a la pregunta de por qué sólo ciertas regiones del cerebro están afectadas mientras las proteínas anormales se expresan con amplitud, puede relacionarse con la interacción con las proteínas específicas en estas células.

En las células de SCA1, evitar que la proteína anormal entre en el núcleo, previene la muerte celular, mientras que la inhibición de agregación promueve la muerte celular, y la promoción de agregación reduce la muerte celular. Por ello, ahora hay evidencia de que no se agrega en su totalidad, pero (las partes de) la proteína anormal no agregada causan daño a la célula: la formación de agregados puede reflejar una acción defensiva debida a la dificultad para degradar las proteínas.

En resumen: La identificación genética de las ataxias dominantes está tomando un nuevo impulso. Ahora se conocen diferentes mecanismos moleculares causantes de ataxias hereditarias. Parecen estar involucradas en la patogénesis de las ataxias dominantes: la formación de proteínas anormales debida a la expansión de repetición CAG (SCA1, 2, 3, 7 y DRPLA), una mutación que causa un trastorno en un canal del calcio, también la transcripción de ADN anormal (SCA8), y el aumento de la producción de una proteína normal (SCA12). En las SCAs con el triplete expandido CAG, se producen proteínas con un alargamiento de poliglutamina, quizá no se producen agregados intranucleares, sino que las proteínas anormales causan el daño celular. Hay muchas razones para esperar un posible tratamiento futuro, pero entretanto, no nos olvidemos de intentar disfrutar de la vida tal y como viene.

Tabla: Identificación genética de las ataxias hereditarias autosómicas dominantes, herencia Mendeliana en el hombre (números MIM), localización cromosómica del gen, y la mutación. SCA = Ataxia espinocerebelar. DRPLA = Atrofia dentatorubral-pallidolouysiana. EA = Ataxia episódica