26- CORRELACIONES ENTRE GENOTIPO Y FENOTIPO. Por Christopher Gómez, MD, PhD. Copiado de la National Ataxia Foundation. Traducción de Cristina Fernández.

Nota de la traductora: "Genotipo" = todos los genes que tiene un individuo. "Fenotipo" = el resultado visible de aquellos genes que se expresan.

El Dr. Gómez trabaja actualmente como Profesor Adjunto en la Sección de Neurología del Colegio Médico de la Universidad de Minnesota. Anteriormente, trabajó como Instructor Clínico de la Clínica de Ataxia, en la Sección de Neurología de la Universidad de California, Los Angeles. Actualmente, el Dr. Gómez trabaja como Director de coinvestigación y en el equipo asesor médico y de investigación de la National Ataxia Foundation, (NAF).

Me interesé en este campo cuando las ataxias genéticas estaban empezando a salir a la luz. Debo la mayoría de mis conocimientos a la Dra. Susan Perlman que fue mi consejera y guía en el tema de la ataxia. Este trabajo no hubiera podido hacerse realidad sin las contribuciones de un gran número de colaboradores, tanto de la Universidad de Minnesota como de otros sitios, que han proporcionado nuevos pacientes, distintos puntos de vista, y, también, ayudado con los análisis.

El Dr. Pulst, que no pudo asistir, había hablado sobre expansiones de número de tripletes en SCA durante los últimos años en los que tuvo lugar el descubrimiento de la SCA1 por Huda Zoghbi, Laura Ranum y Harry Orr. Esto ha tomado auge durante los diez últimos años.

Ahora nos encontramos en un punto donde tenemos dos tipos de recursos que nos permiten avanzar: El uno es el recurso de mirar la base molecular de la ataxia, y el otro, el recurso de clasificar genéticamente el tipo de ataxia de un paciente y preguntarnos acerca de la conexión de lo hallado en los análisis genéticos con los síntomas de la enfermedad. En ese punto, podemos interrogarnos: ¿Cuándo podemos detectar la ataxia en una persona, en una fase temprana, mediante un análisis genético? ¿Cuál es el primer cambio? ¿Podemos diagnosticar el tipo de ataxia de un paciente antes de realizar un análisis genético? Estas preguntas tienen importancia, porque hay opción a realizar para ataxia 20 pruebas genéticas diferentes, y saber por donde debemos empezar simplificaría el proceso y el coste. La medicación no actúa igual en todos los tipos de ataxia. El conocer los rasgos que definen una ataxia nos ayudarían a diseñar mejor los fármacos apropiados. Es importante saber cuando debemos empezar a tomar una medicación que, algún día, pueda ser útil para la ataxia.

El primer estudio que voy a describir es una investigación clínica de aproximadamente 134 pacientes con SCAs tipificadas según la numeración del 1 al 8. Hemos utilizado la evaluación neurológica standard y así hemos podido distinguir los diferentes modelos entre las distintas SCAs que sugieren si una persona tiene un tipo u otro antes de hacer la prueba genética. En cada grupo de pacientes pertenecientes a los distintas SCAs se ha hallado varias anormalidades diferentes con distintas frecuencias, como los reflejos, las funciones cerebelares, y las funciones sensoriales. Lo primero que hemos notado han sido algunos rasgos distintivos y prominentes en algunos tipos de ataxia e infrecuentes en otros. El caso notable está en la SCA7 que va asociada a la ceguera de retina. Louis Ptacek mostró hace varios años que la SCA4 está fuertemente asociada con neuropatía sensorial, un desorden del nervio periférico. Hemos visto que el nystagmus es un rasgo prominente en algunos pacientes de SCA. Los de SCA2 no tienen casi nunca nystagmus, en cambio en SCA6 y SCA8, el nystagmus es bastante acusado. En menor grado esto también ocurría con otros síntomas.

No es lo importante conocer los síntomas en sí, sino que hemos podido hallar aproximadamente 19 rasgos que, al unirse de diferentes modos, son significativos para definir los distintos tipos de SCAs. Esto significa que estos rasgos no afloran de un modo uniforme. Aunque no está del todo claro, esto nos hace pensar que estamos en el camino correcto. Hay ciertos tipos de SCA que tienen los perfiles distintos. Cuando comparamos el perfil de la SCA1 con el perfil de la SCA4, tiende a no tener nada solapado: definitivamente hay diferencias Hay también modelos que tienden a tener formas similares para algunos síntomas y rasgos prominentemente comunes a ambos tipos, pero sin embargo, otros síntomas y rasgos no son comunes en ambos. Podríamos llegar a prediagnosticar un modelo si observáramos a un gran número de pacientes.

Podríamos construir una plantilla y ponerla en una base de datos, y, entonces, podría utilizarse dicha plantilla para prediagnosticar el tipo de ataxia de un paciente examinando todos sus rasgos y síntomas. La respuesta sólo sería parcialmente verdad, pero nos acerca al diagnóstico.

Observando pacientes individuales y realizando un examen neurológico que incluya: funciones cerebelares, reflejos, observación sensorial y movimientos oculares, encontramos que los pacientes con SCA1 son prediagnosticados con bastante exactitud, los de SCA2 son prediagnosticados correctamente, y sólo en un par de casos hemos errado la predicción. Eso nos dice que hacer un examen neurológico cuidadoso puede ayudar a guiarnos hacia el diagnóstico correcto, y hacia la elección de la prueba genética idónea que debemos realizar.

El Dr. Ptacek publicó un hallazgo en un grupo con SCA4, una enfermedad con un rasgo prominente de neuropatía sensorial. Después de este estudio, nosotros hemos comparado aptitudes sensoras del nervio, y hemos hallado algunos grupos que tienen una baja función sensora del nervio. También hemos hallado recientemente una familia que no tiene el gen de SCA4. Por consiguiente, hay una prueba de nervios sensores (EMG) que puede ayudar a distinguir un tipo de ataxia de otro en algunos casos. El trabajo que hacemos el Dr. Anderson y yo, engloba también otros rasgos que pueden ser medidos cuantitativamente. En determinada prueba, el paciente puede ser examinado con unos enganches que llevan un sensor a su cabeza, y también poniéndose de pié en una plataforma. Ésta es la manera de medir la respuesta a los movimientos de la plataforma, y la sensibilidad a abrir y cerrar los ojos. Usando estas medidas seremos capaces de describir modelos para cada tipo de ataxia. Para ello utilizamos una plataforma fija y otra móvil, ojos cerrados y abiertos, y un medidor de los movimientos de la plataforma. Las seis diferentes condiciones producen resultados distintos para los diferentes tipos de ataxia. Bajo diferentes SCAs, los pacientes de ataxia tienen resultados diferentes. Por ejemplo, el modelo para SCA3 es opuesto al de SCA2.

El test más útil es el de los movimientos oculares y hay dos tipos de pruebas. El reflejo ocular distintivo es un reflejo del tallo del cerebro que nos permite girar la cabeza y seguir a los objetos mientras nuestra cabeza gira. Por ejemplo, cuando pasa un automóvil se está usando el reflejo ocular vestibular para seguirlo en su movimiento. El Dr. Anderson, y otros, en este campo tienen una manera de medir este reflejo. Se llama prueba de la rotación: El paciente se sienta en una silla motorizada, tiene electrodos fijados a sus pómulos en ambos lados y la silla rueda despacio de un lado a otro. Los reflejos normalmente hacen que los ojos giren bruscamente según el movimiento de la silla. Hemos encontrado reflejos diferentes para los distintos tipos de SCAs. Las pruebas reflejan claramente que el área del sistema nervioso afectada en SCA5 es diferente, o difiere parcialmente. de la de SCA1. Ambas conllevan ataxia, pero algo diferente está afectado en cada una de ellas.

Las medidas más útiles se hacen con los movimientos oculares. El Dr. Anderson usa unas pequeñas lentes de contacto que tienen un hilo de cobre empotrado en el plástico. Después de anestesiar el ojo, se coloca la lente y los finos hilos son conectados a un ordenador. El paciente se coloca en un recinto con campo magnético. Cuando da una vuelta, un movimiento de los ojos tan pequeño como un fragmento de grado, afecta al campo magnético y se puede medir y calibrar para convertirlo en una medida del movimiento ocular. Es la única manera sofisticada para medir el movimiento de los ojos. Los movimientos oculares están controlados por el cerebelo y el cerebro y presentan anomalías diferentes en cada tipo de ataxia. En una comparación de pacientes con SCA2 y SCA3, el movimiento horizontal del ojo de los pacientes de SCA2 tiene un modelo distinto al de los pacientes de SCA3.

También se han comparado los movimientos oculares en SCA5 y SCA6. En general, es un modelo común, pero parece prominente en SCA5. En SCA6, hay movimientos bruscos de los ojos que ocurren a la vez horizontal y verticalmente. El nystagmus es típico en más del 90 por ciento de los pacientes de SCA6.

¿En qué fase podremos detectar la ataxia usando estas pruebas?. En algunos tipos podríamos detectarla en la condición que está el nervio periférico antes de que aparezcan los síntomas de la ataxia. Nos preguntamos por el examen MRI: ¿Podríamos observar la ataxia en una fase temprana?. Basados en nuestras observaciones, hemos hallado que podríamos ver cambios muy pequeños en el MRI antes de que estén presentes los síntomas. No hay mucha diferencia en el cerebelo en las distintas fases de la enfermedad. El examen MRI es útil, pero difiere con los distintos tipos de ataxia. Por otro lado, las grabaciones de los movimientos oculares son muy útiles.

En conclusión, sí, en algunos casos podríamos descubrir la evidencia de ataxia antes del inicio de los síntomas. Las anormalidades reconocibles en fases tempranas son: los movimientos de los ojos, una posible atrofia cerebelar, y en algunos grupos, disfunción del nervio periférico. Podríamos definir el tipo de ataxia de un paciente si hiciéramos un examen cuidadoso y algunas pruebas sofisticadas de su visión.