La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) es una enfermedad neurológica y hereditaria con una historia fascinante, desde el origen de su nombre, hasta el origen (o los orígenes) de la mutación y su difusión por el mundo. Sin embargo, el descubrimiento de MJD y, por lo tanto, la historia de la investigación es muy reciente. Las primeras descripciones datan de 1972 (aunque ahora se vea reconocida en publicaciones anteriores). Desde entonces hay mucha controversia respecto a la definición clínica (dada la gran variedad de presentaciones llegaba a ser considerada como tres enfermedades diferentes) e incluso más tarde de su caracterización genética.

MJD se caracteriza esencialmente por alteraciones en el sistema motriz de origen cerebeloso (ataxia), con desequilibrios, falta de coordinación al caminar, en los movimientos de los miembros y en el habla, limitación de los movimientos oculares, y otros síntomas que conducen a la incapacidad motriz y dependencia, sin alteraciones a nivel intelectual. La edad en que la enfermedad aparece y la severidad varía mucho (en Portugal se conocen casos con inicio entre 5 y 73 años de edad), y la duración, en promedio, es de alrededor de los 15 años. Aún no hay un tratamiento eficaz.

La localización cromosómica del gen (1993) y la clonación de la mutación (1994) vinieron a permitir el descubrimiento directo de la mutación (1995), que, a su vez, posibilitó el inicio de un programa nacional de pruebas predictivas y de asesoramiento genético (1996). En 1996 fue realizado en el mundo el primer diagnóstico prenatal para esta enfermedad, y en 1997 nacía el primer hijo prenatalmente probado (de una portadora confirmada) que estará libre de esta enfermedad hereditaria. En 1999 ha sido conseguido el primer modelo animal (ratón transgénico).

JMD es solamente una entre un grupo de ataxias espinocerebelares (SCAs) heredadas de forma autonómica dominante, siendo la más frecuente de éstas en todo el mundo. En Portugal es conocida especialmente entre la población de la Isla de São Miguel (1 entre 3700 habitantes) y en las de Flores (1:120), pero afecta también a varias áreas en el continente: recientemente ha sido identificado un nuevo foco en la región del valle del Tejo (1:1000 en un municipio en el distrito de Santarém). En el resto del mundo es conocida sobre todo en los Estados Unidos de América, especialmente entre la población de origen portugués (los Estados de California y Nueva Inglaterra), así como en Brasil y Japón. Desde que ha sido posible confirmar la mutación mediante pruebas genéticas de ADN, JMD ha venido a ser identificada un poco por todas las partes del mundo (incluyendo a los aborígenes Australianos de Blue Mood Bay, frente al mar de Timor). Un estudio de genealogías y marcadores genéticos de la mutación (haplotipos) ha mostrado que, muy probablemente, hay un origen diferente en la mutación en las familias de la Isla de Flores (haplotipo presente en familias continente, España y Brasil) y el de São Miguel (que se puede encontrar por todas partes del mundo).

En JDM, como en otras mutaciones dinámicas (conocidas desde 1991), encontramos varias desviaciones del mendelismo: la mutación (la expansión de una secuencia repetitiva CAG) puede variar ampliamente de paciente a paciente, incluso en una misma familia, existiendo una cierta relación entre la severidad y la edad de inicio y el tamaño de la expansión... hay una tendencia hacia la mayor expansión de la mutación en la trasmisión de progenitores a descendientes en las familias afectadas... la edad de inicio puede ser más precoz y la severidad mayor (anticipación) de generación a generación... esta anticipación tiende a ser mayor en hijos/as de padre afectado que de madre afectada (efecto del origen de parentesco).... el riesgo de la transmisión podría ser mayor del 50 % teórico (desvío meiótico).