Desórdenes genéticos cerebrales (2005)

Investigadores han hallado que una enzima que ayuda a las células a eliminar las proteínas no necesarias, realmente puede proteger contra una clase de desórdenes hereditarios cerebrales, incluyendo la enfermedad de Huntington. Los investigadores han dicho que sus resultados sugieren que los compuestos que activan la proteína protectora llamada ataxina-3, podrían ser una posible terapia para enfermedades neurodegenerativas causadas por proteínas cuyas secuencias son anormalmente largas debido a la excesiva repetición del aminoácido glutamina. El equipo de investigación, dirigido por la Dra. Nancy M. Bonini, investigadora del Howard Hughes Medical Institute, en la Universidad de Pennsylvania, ha publicado sus resultados el 1 de abril de 2005 en la revista Molecular Cell. Los coautores de Bonini son de la Universidad de Richmond y de la Universidad de Iowa Carver College of Medicine.

En sus experimentos, Bonini y sus colegas han estudiado el papel de la proteína ataxina-3 anormal en la enfermedad rara: ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), también llamada enfermedad de Machado-Joseph . Los pacientes de SCA3 sufren pérdida de coordinación muscular y parálisis de los músculos oculares. El quid de la cuestión, dice Bonini, es si la función normal de la ataxina-3, una de las proteínas mutadas en enfermedades poliglutamínicas, es fundamental en este desorden.

"Es conocido que estos tipos de ataxia son debidos a una expansión de poliglutamina dentro de la proteína, por lo que tienen un mecanismo molecular común", dice Bonini. "Sin embargo, la expansión está en diferentes genes para cada enfermedad. Por ello, una de las preguntas cruciales en estas enfermedades es: żcómo influye en la enfermedad el funcionamiento normal de la proteína?".

La ataxina-3 juega un papel desconocido en las vías celulares que recogen y destruyen las proteínas no deseadas. En estas vías bioquímicas, las enzimas etiquetan las proteínas condenadas con una molécula, llamada ubiquitina, cuya misión es el transporte al proteasoma para "hacerlas trizas" Sólo se sabía que la proteína ataxina-3 tiene zonas unidas a cadenas de ubiquitina, que pueden asociarse con el proteasoma y que tiene trozos de ubiquitina o actividad de proteasa.

Bonini y sus colegas tenían como opción primera explorar el papel de la ataxina-3 en la SCA3, porque habían desarrollado versiones con el gen alterado de la mosca de fruta, Drosophila, que lleva la versión normal y varias vrsiones anormales de la proteína humana. En sus estudios, los investigadores primero han hallado que la presencia de la versión normal de ataxina-3 humana en las moscas no muestra ninguna evidencia de SCA3. Sin embargo, la forma de ataxina-3 con la poliglutamina expandida, conocida por su involucración en la SCA3 humana, ha producido una versión de neurodegeneracion SCA3 en las moscas.

"En muchas enfermedades neurodegenerativas humanas, es posible hallar que de la proteína normal realmente está involucrada también en el proceso de la enfermedad", dice Bonini. "Pero en este caso, pensamos, que es raro que la ataxina-3 normal no parece ser, en absoluto, tóxica, y no podemos ver ninguna evidencia de que esté causando degeneración o cualquier fenotipo como la proteína patogénica".

"Entonces, pensamos que quizá pudiéramos poner de manifiesto un fenotipo de la enfermedad si expresáramos la ataxina-3 normal junto con la proteína patogénica. Quizás viéramos un aumento o sinergia de la patología. Pero lo que pasó, bastante sorprendentemente, es que las ataxinas-3 normales suprimieron la enfermedad drásticamente. Esto nos induce a pensar que la función normal de la proteína patogénica puede ayudar a mitigar su propia toxicidad ".

Con amplios estudios, los investigadores han probado varias versiones de ataxina-3 truncada para buscar pistas sobre su papel supresor de la enfermedad. Han hallado que las ataxinas-3 necesitaban su actividad de proteasa y su habilidad para unirse a la ubiquitina y proteger contra la patología. También han visto que las proteínas-hechas trizas proteasoma tenían que ser funcionales para que la ataxina-3 fuese protectora. Y lo más importante: cuando los investigadores introdujeron ataxina-3 en modelos de mosca de otras enfermedades de poliglutamina, incluida la enfermedad de Huntington, encontraron un similar efecto protector.

"Este hallazgo plantea la posibilidad, si fuéramos capaces de comprender más sobre la regulación de la actividad de la ataxina-3, de usar medicación para activarla, esto podría ser una vía prometedora para lograr una terapéutica que retarde el curso de la enfermedad", dice Bonini. También ha dicho que el siguiente paso es intentar comprender el mecanismo de los efectos protectores de la ataxina-3. La mosca continuará siendo un modelo útil para las fases iniciales de comprobación de medicamentos. "La mosca resulta ser un sistema prometedor para testar compuestos de pequeño tamaño, porque tiene la barrera hematoencefálica muy limitada para los medicamentos", dice. "Por tanto, se puede determinar, en principio, si una medicación es eficaz en la mosca, y después puede procederse a probarla en mamíferos, dónde ya es necesario centrarse en hacer penetrar la medicación en el cerebro".

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NOTA: EXPLICACIONES DE LA TRADUCTORA FUERA DEL ARTÍCULO:

Una célula humana es algo así como una fábrica en miniatura. Alberga y sintetiza decenas de miles de proteínas encargadas de acelerar reacciones químicas, montar la defensa contra agentes externos y otros procesos que hacen posible la vida.

Varios científicos han logrado averiguar un dato crucial: cómo se deshace esta fábrica de las piezas inservibles: las proteínas que ya han cumplido su función o que tienen "defectos de fabricación". Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, galardonados con el Premio Nobel de Química en el 2004 por su trascendente contribución a la ciencia. A través del descubrimiento de este proceso regulador, han permitido entender en el nivel molecular cómo la célula controla un número de procesos bioquímicos importantísimos, tales como el ciclo celular, la reparación del ADN, la transcripción genética y el control de calidad de las proteínas recién producidas.

Los científicos han podido comprender el sistema por el que la célula se deshace de las proteínas que no le sirven: les "pega" una "etiqueta": la ubiquitina (del latín, ubique, en todas partes), la cual indica que deben ser degradadas por una especie de "tacho de basura" celular: el proteasoma. Cuando una proteína tiene esa señal, está condenada. Tal vez por eso, en tono poético, la academia sueca llama a la ubiquitina "el beso de la muerte". El proteasoma es como un barril al que se le abre la tapa, entran las proteínas que tienen esa ubiquitina, y son degradadas.