Más de 100 investigadores sobre ataxias, especialistas clínicos, y estudiosos de neurología tuvieron un encuentro en Montreal (Canadá), del 29 de mayo al 1 de junio de 1997, para un Simposio Internacional sobre Ataxias Hereditarias. Los patrocinadores principales de la reunión presidida por el Dr. Massimo Pandolfo, fueron Hoechst Marion Roussel y Teva Marion Patners (Canadá). La National Ataxia Foundation y otras organizaciones también fueron patrocinadoras. ¡La reunión fue verdaderamente internacional y repleta de información, incluidas 80 presentaciones por investigadores de 15 países sobre la investigación realizada en 27 países diferentes!. El público se puso al día sobre las características clínicas y genéticas de 11 formas diferentes de ataxias hereditarias.
(a)- SCA1, SCA2, SCA3: SCA1, SCA2, y SCA3 son las formas que la difunta Dra. Anita Harding llamó "ataxias cerebelares de inicio tardío tipo 1 (ADCA1)". Todos los ponentes pusieron énfasis en que aun cuando ciertos síntomas neurológicos son más frecuentes en una enfermedad que en otra, incluso un especialista experimentado en ataxia no podría decir con fiabilidad si un paciente tiene SCA1, SCA2, o SCA3 examinándolo solamente. Las tres variedades se caracterizan por un inicio tardío de la ataxia. Los reflejos rápidos son corrientes en SCA1. Los movimientos lentos de los ojos son una característica esencial de SCA2 y algunos linajes tienen demencia, calambres musculares, y mioquimia facial (tirantez en los músculos faciales). La distonía y la espasticidad son más corrientes en SCA3, y el trastorno vestibular con nystagmus también puede ser más corriente en este desorden. Un examen MRI puede mostrar el cerebelo más sobresaliente y atrofia en el tronco del cerebro más en pacientes con SCA2 que en pacientes con SCA3.
Frecuencia: La relativa frecuencia de estos desórdenes es claramente distinta en diferentes partes del mundo. Juntos, SCA1, SCA2, SCA3, y SCA6 (véase debajo) cuentan aproximadamente del 40 al 80% de las familias con ataxias hereditarias dominantes. Investigadores de EE.UU., Bretaña, Japón, Alemania, Rusia, África Sur, India, Cuba, Portugal, y España, cada uno presentaron datos sobre cuántos pacientes tienen con este desorden. Parece ser que las SCA1 son más corrientes en Rusia y África Sur, las SCA1 y SCA2 son más corrientes en Bretaña, las SCA2 son más corrientes en Alemania, y las SCA3 son más corrientes en Japón y Alemania. Las SCA2 son responsables de casi todas las ataxias dominantes en la India y en Cuba, y las SCA3 en Portugal. La gran olla de la fusión de los Estados Unidos parece tener una mezcla de enfermedades, donde SCA1 parece ser la corriente.
Genéticas: Las tres enfermedades son causadas por expansiones de repetición de secuencias CAG dentro de sus genes respectivos. La tres enfermedades tienen varias características muy conocidas porque son comunes a la mayoría de las enfermedades de repetición CAG. Hay una correlación entre la edad de comienzo de los síntomas y número de repeticiones: los números de repetición más altos están asociados con un inicio más temprano. La anormal expansión de repetición de secuencia CAG es inestable cuando se pasa a la próxima generación; y tiende a extenderse más aún, por lo que el hijo tiene un número de repeticiones más alto que el padre, aunque también son posibles las disminuciones en los números. La tendencia a la expansión parece para ser más sobresaliente cuando el gen anormal proviene de un padre afectado. Finalmente, hay inestabilidad apacible de números de repetición en tejidos del cuerpo, con el cerebelo que tiende a tener ligeramente menos repeticiones que otros tejidos. Qué es un número normal de repeticiones, y qué es un anormal número de repeticiones, varía para cada enfermedad.
Biología: Varias presentaciones han involucrado mecanismos que llevan expansión de repetición de trinucleótido. Aunque no hay ninguna respuesta definida, parece ser que secuencias de ADN con un número grande de repeticiones CAG son tergiversadas de una forma que resulta más fácil cometer errores a las enzimas que copian el ADN (lo cual podría llevar a un número más grande de repeticiones CAG en la próxima generación). Ésta es una nueva área de investigación que atraerá a los científicos que estudian la reparación del ADN y las repeticiones del ADN para estudiar los problemas tocantes a los genes de la ataxia.
Proteína: Las proteínas agrandas SCA1 y SCA3 parecen estar localizadas en el núcleo de la célula, o en la mitocondria; llevar más allá el trabajo en esta área, nos ayudará a entender cómo causan síntomas las proteínas agrandadas.
El ratón SCA1: Fue dada una actualización sobre el "ratón de SCA1". Un gen anormal de SCA1 se ha introducido con éxito en una estirpe de ratones que desarrollan ataxia progresiva en breve después del nacimiento. Estos ratones son utilizados por varios grupos de investigación para estudiar cómo el gen anormal se expresa en la célula, por qué suceden cambios en el cerebro, y varios otras preguntas.
(b)- SCA4: La SCA4 parecen ser poco frecuente. La única característica clínica de SCA4 es una neuropatía axonal sensorial (además de la ataxia). La media de inicio está sobre la edad de 40 años, y la progresión es lenta. El gen se localiza en el cromosoma 16, pero no se ha identificado todavía.
(c)- SCA5: Se ha descrito la SCA5 con gran afinidad con la enfermedad de los parientes descendientes de Abraham Lincoln. Ésta parece ser una enfermedad lentamente progresiva que incluye solamente ataxia como síntoma. El gen se localiza en el cromosoma 11, pero no se ha identificado aún.
(d)- SCA6: El gen responsable de la SCA6 se identificó a finales de 1996, y se discutieron numerosas presentaciones de este nuevo desorden.
Características clínicas: En la mayoría de las familias, esto es de un inicio tardío (50 años), progresión cerebelar lenta, desorden puro (según la clasificación de la Dra. Harding, esto sería "ADCA tipo 3", o lo que algunos médicos más veteranos llamarían "ataxia de Holmes". Ocasionalmente, algunas familias tienen inicio más temprano; los individuos de estas familias pueden tener síntomas neurológicos adicionales (movimientos anormales de los ojos, por ejemplo). Las SCA6 son responsables de aproximadamente el 15% de las ataxias dominantes.
Genéticas: Ésta es otra enfermedad de "repetición CAG", pero es diferente de las enfermedades de repetición CAG en varios puntos. La anormal, expansión de repetición característica empieza aproximadamente a 20 repeticiones, y la expansión de repetición no parece ser inestable. Son conocidas otras mutaciones en el gen SCA6 que causan otras dos enfermedades neurológicas: las ataxias episódicas tipo 2, y la migraña hemipléjica familiar. El gen SCA6 codifica una proteína llamada CACNL 1A4, alfa 1A voltaje-dependiente del canal del calcio.
(e)- SCA7: Las SCA7 son la única forma conocida de ADCA tipo 2, ataxia con degeneración retinal. El inicio de este tipo de ataxia tiende a ser más temprano que el de otras ataxias, a menudo en los años adolescentes o en la década de los veinte. El gen se localiza en cromosoma 3, pero aún no ha sido identificado.
(f). Ataxia autosómica espástica recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS): Los pacientes con esta enfermedad tienen ataxia, espasticidad, disartria, neuropatía axonal-desmyelinización sensorial no progresiva, y una apariencia rara del fondo óptico. El gen se ha localizado en el cromosoma 13, pero aún no ha sido identificado. Algunos investigadores piensan que esta enfermedad no se restringe solamente a la población canadiense francesa, pero no se reconoce o se diagnostica de diferente forma en otras poblaciones.
(g) X-unión cerebelar hipoplasia no progresiva: Ésta se ha descrito en un grupo de familias de Rusia. Los pacientes con esta enfermedad son todos varones, y es notorio: dentro de los primeros dos años tener un retraso en el desarrollo motor, movimientos anormales en los ojos, y espasticidad. No hay retraso mental, y ninguna progresión de los síntomas. El examen MRI muestra que el cerebelo es pequeño. El gen se localiza en el cromosoma X, pero no se ha identificado todavía.
(h)- Ataxias esporádicas: Algunos pacientes con ataxia esporádica (sin una historia familiar de ataxia) parecen tener "sensibilidad al gluten", un problema normalmente asociado con síntomas gastrointestinales como diarrea y mala absorción. Parece que algunos pacientes tienen síntomas neurológicos, incluso ataxia, sin síntomas gastrointestinales. Esta enfermedad podría ser identificada por una prueba de sangre para anticuerpos "antigliadin", pero esta prueba no estará prontamente disponible. No se discutieron los efectos del tratamiento sobre los síntomas neurológicos. Se ha mostrado que pacientes ocasionales (menos del 5%, quizás menos del 1%) diagnosticados con ataxia esporádica tienen mutaciones en el gen SCA2, el gen SCA6, o el gen de FA.
Comités: Se formaron dos comités entre los miembros de la Federación Mundial de Neurología: un Comité de Nomenclatura, para estar de acuerdo en adelante y definir los términos normales o nombres para los diferentes tipos de ataxia, para poder animar a que neurólogos de todo el mundo usen el mismo nombre para la misma enfermedad; y un Comité de Comprobación Genética, para escribir pautas sobre la predicción y comprobación genética prenatal para las ataxias hereditarias que pueda enviarse a neurólogos de todo el mundo.